Současné poznatky o etiopatogenezi děložních myomů

Cíl studie:
Shrnutí poznatků o etiologii a patogenezi děložních myomů.

Typ studie:
Přehled.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze.

Předmět studie:
Soubor poznatků o vývoji děložních myomů.

Závěr:
V tomto přehledu etiopatogeneze děložní myomatózy jsme se pokusili analyzovat dostupná literární data a prezentovat převládající názory a důkazy.

Klíčová slova:
děložní myom, leiomyom, rizikové a růstové faktory, iniciátory tumorogeneze.

ÚVOD

Děložní myom (leiomyom, uterine fibroid) představuje nejčastější nezhoubný nádor u žen ve fertilním věku a postmenopauze. Vytváří se u velké části žen a stává se symtomatickým asi u jedné třetiny z nich. Nejčastějším steskem žen s myomatózní dělohou jsou hypermenorea, bolesti v podbřišku, problémy s močením, defekací nebo při pohlavním styku, sterilita nebo opakované těhotenské ztráty [7]. Myomatózní děloha je navíc nejčastější indikací k provedení hysterektomie. Až do nedávné doby byla vzniku leiomyomů navzdory jejich prevalenci věnována jen malá pozornost. Důvodem byl možná jejich nízký potenciál k maligní transformaci. Ačkoli jsou příčiny vzniku děložních myomů stále neznámé, současná vědecká literatura obsahuje řadu informací týkajících se epidemiologie, genetiky, hormonálních aspektů a molekulární biologie těchto tumorů. Smyslem tohoto review je analýza a sumarizace dostupných dat pro lepší pochopení etiopatogeneze děložní myomatózy.

RIZIKOVÉ FAKTORY A PREDISPOZICE

I když budou jednotlivé rizikové faktory (RF) probírány jednotlivě, často dochází k jejich vzájemné interakci a překrývání a je rovněž nutné podotknout, že mnohdy půjde pouze o domněnky a předpokládané mechanismy vlastní etiopatogeneze či tumorogeneze.

Časný nástup menarche se pokládá za mírný RF vzniku děložní myomatózy. S časným nástupem pravidelných menstruačních cyklů nastává pravděpodobně zvýšená mutace genů kontrolujících proliferaci buněk myometria [5].

Za další rizikový faktor se považuje nuliparita či infertilita oproti snížené incidenci děložních myomů u vícerodiček, čož se vysvětluje vyšší expozicí neoponovanými estrogeny při anovulačních cyklech nulipar a žen se sníženou fertilitou [10]. Obvyklé literární zdroje naopak považují leiomyomy za příčinu, nikoliv následek infertility.

Několik epidemiologických studií demonstruje zvýšenou prevalenci děložní myomatózy v závislosti na rostoucím věku žen [18]. Za kritickou hranici věku pro vznik myomu považují někteří autoři věk kolem čtyřicítky. Pozorovaný nárůst může ale také souviset s akcelerací růstu již preexistujích fibroidů nebo manifestací klinických obtíží. U posmenopauzálních žen v klidovém období dochází spíše jen ke zmenšování objemu myomů absencí stimulace estrogeny a progesteronem, protože histologická verifikace počtu děložních myomů u premenopauzálních a postmenopauzálních žen nevykazuje signifikantní rozdíl.

Zřejmě existuje i asociace zvýšené incidence děložních leiomyomů u pacientek s obezitou. Rozsáhlé prospektivní studie potvrdily zvýšené riziko vzniku myomů v závislosti na rostoucím body mass indexu [11]. Taktéž mezi pacientkami po hysterektomii nebo myomektomii mírně převažují ženy s nadváhou. Z hlediska patofyziologie jde o sníženou produkci sex hormon binding globulinu v játrech obézních žen rezultující ve vyšší hladiny volného aktivního estrogenu v periferní krvi. Svou roli hraje také zvýšená konverze estrogenů v tukové tkáni.

Potenciálním rizikovým faktorem jsou i některé dietetické zvyklosti. U konzumentů hovězího masa, jiného červeného masa a šunky oproti konzumaci zeleniny dochází ke střednímu nárůstu rizika tvorby děložních myomů [8]. To zřejmě souvisí se zvýšeným příjmem tuku v potravě, ale objektivní studie chybí. Je však jasné, že nízkotučná dieta a zvýšený příjem vlákniny snižují sérové hladiny estrogenů. V poslední době je sledován i vliv fytoestrogenů obsažených např. v sóje. Pozorovaný antiestrogenní efekt fytoestrogenů může být částečně vysvětlen jejich kompeticí s endogenním estradiolem na estrogenových receptorech nebo jejich modulací (selective estrogen receptor modulators podobně jako např. tamoxifen). Jako preventivní faktor etiopatogeneze děložních myomů se uvádí zvýšená tělesná aktivita, což potvrzují studie provedené na skupinách atletů.

Rizikovým faktorem pro vznik leiomyomů je i rasová příslušnost. U žen černé pleti kromě vyšší incidence děložních myomů dochází k časnější manifestaci klinických obtíží pod obrazem mnohočetné myomatózy. Byly doloženy signifikantní rozdíly v metabolismu estrogenů u různých etnik, nelze však říci, zda jde o faktory genetické nebo enviromentální [1].

Paradoxně za protektivný faktor vzniku děložních myomů je považováno kouření. S počtem vykouřených cigaret za den relativní riziko ještě více klesá. Tento ochranný efekt však u exkuřaček mizí. Inhibicí aromatázy účinkem nikotinu dochází ke snížené konverzi androgenů na estrogeny a u kuřaček rovněž bývají vyšší hladiny sex hormon binding globulinu, a tím nižší koncentrace aktivního volného estrogenu [12].

Nejasnost panuje v názoru na vliv orální kontracepce na vznik myomů. Zdá se, ale že s délkou užívání orálních kontraceptiv klesá riziko vzniku děložních myomů. Pozitivní efekt vedoucí ve svém důsledku ke snížení rizika vzniku myomu má pravděpodobně depotní medroxyprogesteronacetát [13]. Hormonální substituční terapie (HRT) v postmenopauze může mírně stimulovat růst leiomymů, nebo alespoň blokovat jejich zmenšování po menopauze. Rozhodující není ani tak dávka nebo způsob aplikace HRT, jako typ použitého gestagenu.

Ačkoliv experimentálně na hlodavcích dochází účinkem tamoxifenu (antiestrogen) k regresi děložních myomů, prokázaly některé recentní studie opačný účinek u žen s karcinomem prsu na terapii tamoxifenem ve smyslu růstu nebo zvětšení myomů [3]. Zmenšení myomů naopak obvykle nastává účinkem GnRH agonistů. Zkoumán je i vliv exogenních estrogenů (xenoestrogenů) s jejich agonistickým nebo antagonistickým účinkem v lidském organismu. Prokázán je estrogenní vliv některých dnes již nepoužívaných pesticidů, jako je DDT (dichlordifenyltrichloretan), který je i po delší době detekovatelný v tukové tkáni savců. Prokazatelně vyšší koncentrace DDT byly detekovány v děložních leiomyomech oproti normálnímu myometriu.

Zvýšené riziko tvorby myomů provází i dlouhodobá antihypertenzní terapie nebo anamnéza hlubokého pánevního zánětu při nitroděložním tělísku.

INICIÁTORY TUMOROGENEZE A GENETICKÉ PREDISPOZICE

Zajímavá teorie patogeneze leiomyomů srovnává jejich tvorbu s tkáňovou odpovědí při traumatu s tvorbou keloidů (hypertrofických jizev). Potencionálním „traumatem“ může být např. ischemie myometria uvolněním vazoaktivných mediátorů (prostaglandiny, vazopresin) při menses. Nastává tak zvýšená proliferace buněk hladké svaloviny a extracelulární fibróza [15]. Aktivace endotelu při jeho mikrotraumatu, vede k nárůstu tvorby FGF (fibroblast growth factor), což rovněž působí proliferaci buněk myometria. V leiomyomech byla opakovaně prokázána zvýšená exprese FGF.

V posledních letech je věnována zvýšená pozornost genetickým změnám v souvislosti s výskytem děložních myomů co do predispozice a heredice. Zkoumán je vliv etnicity, zvýšený familiární výskyt nebo incidence leiomyomů u dvojčat. Je referován vyšší výskyt děložních myomů u monozygotických dvojčat oproti dizygotickým, což nahrává některým genetickým teoriím [6]. Rovněž se zdá zvýšený výskyt mezi přímými příbuznými sledovaných probandek. Mnohočetný výskyt leiomyomů (v kůži a děloze) provází tzv. hereditární leiomyomatózu neboli Reedův syndrom. Onemocnění postihuje muže i ženy. Mutací genu pro fumarát hydratázu dochází ke ztrátě tumorsupresorových mechanismů. Jde o autozomálně dominantní typ dědičnosti s neúplnou penetrancí s rizikem maligní transformace leiomyomu na leiomyosarkom nebo vznikem renálního papilárního karcinomu [14].

V literatuře je všeobecně přijímána premisa, že tyto nádory jsou monoklonální. Leiomyomy tak rostou pravděpodobně z jednoho typu buněk. Nejvíce genetických výzkumů stále využívá k zjištění chromozomálních aberací (translokace, delece, duplikace) metody klasické karyotypizace. Ukazuje se, že asi 40-50 % děložních myomů vykazuje určité chromozomální aberace. Nejčastější je translokace mezi 12. a 14. chromozomem, delece raménka 7. chromozomu a trizomie 12 [9]. Histologicky pak nacházíme častěji zvýšeně buněčné myomy nebo myomy s atypiemi. S velikostí myomů roste i počet atypií. Nejméně atypií vykazovaly myomy submukózní oproti intramurálním a subserózním.

ESTROGEN A PROGESTERON JAKO PROMOTOŘI RŮSTU LEIOMYOMŮ

Vliv estrogenů , antiestrogenů a progesteronu na růst fibroidů byl již výše zmíněn. Při léčbě antiprogesteronem (RU 486) dochází k regresi děložních myomů se sníženou expresí progesteronových receptorů v nich. V těhotenství dochází naopak spíše k růstu myomů a platí, že čím větší myom, tím větší tendence k růstu. Může tak docházet k jejich degeneraci a ischemii provázenými krvácením a bolestmi v podbřišku. Navozený hypoestrinní stav při léčbě GnRH analogy vede naopak k celkovému zmenšení dělohy a regresi mnoha myomů. Na mechanismu zmenšení se podílí atrofie buněk leiomyomu, apoptóza, hypoperfuze a ischémie. Ukončení terapie GnRH analogy však vede k rychlému nárůstu fibroidů do téměř původní velikosti. Proto jsou tyty preparáty využívány v rámci předoperační přípravy, na níž navazuje provedení myomektomie nebo hysterektomie [16].

Někteří autoři demonstrují zvýšenou aktivitu aromatázy v leiomyomech a akceleraci konverze estradiolu na estron proti normálnímu myometriu [17]. To platí i o expresi receptorů pro estrogeny a progesteron s maximem u submukózních myomů. Nejasnost panuje i v názoru na zastoupení estrogenových receptorů alfa a beta v leiomyomech a normálním myometriu, zdá se však, že jejich exprese se mění v závislosti na menstruačním cyklu. Progesteronové receptory A ale jasně převládají v tkáni leiomyomu i normálním myometriu proti receptorům typu B.

RŮSTOVÉ FAKTORY A JEJICH RECEPTORY

Mitogenní efekt estrogenů je zprostředkován přes tzv. růstové faktory, které jsou lokálně produkovány buňkami myometria nebo fibroblasty. Jedná se o polypeptidy nebo proteiny s širokým spektrem biologických účinků. Zvýšená exprese růstových faktorů nebo jejich receptorů může vést až k tumorogenezi.

V poslední době byly v myometriu i tkáni fibroidů identifikovány různé růstové faktory nebo jejich receptory.

Transforming growth factor beta (TGF beta) patří mezi multifunkční cytokiny s promitotickým účinkem nebo indukcí syntézy extracelulárního matrix vedoucí k fibrotizaci [2]. Basis fibroblast growth factor (bFGF) působí na proliferaci buněk hladké svaloviny včetně myometria a leiomyomů a je hojně uložen v extracelulárním matrix myomů. Epidermal growth factor (EGF) kromě promitotické aktivity podléhá účinku progesteronu během luteální fáze menstruačního cyklu se zvýšením jeho aktivity. Platelet-derived growth factor (PDGF) jako potentní mitogen působí v synergii s ostatními růstovými faktory [4].

Úloha vascular endothelial growth faktoru (VEGF), který není mitogenem pro buňky hladké svaloviny, je stimulace angiogeneze a vzestup cévní permeability, která je esenciální pro růst tumorů. Mnoho rozporuplných údajů poskytuje literatura v souvislosti s insulin-like growth faktorem (IGF), který se asi také podílí na růstu děložních myomů přes své receptory typu I. Ačkoli známe prolaktin hlavně v souvislosti s jeho hypofyzární produkcí, byl tento hormon izolován i z myometria, endometria a tkáně leiomyomů, kde jeho produkce pravděpodobně podléhá vlivu ovariálních hormonů. Zatím co estrogeny jeho produkci stimulují, progesteron vykazuje inhibiční efekt na sekreci prolaktinu v těchto tkáních. Proto se o prolaktinu uvažuje jako o potencionálním růstovém faktoru pro myometrální i myomové buňky.

Podporováno grantem GA UK č. 38108.

ZÁVĚR

Smyslem tohoto přehledu je shrnutí poznatků o etiopatogenezi děložní myomatózy, která v podstatě tvoří velký zdravotní problém ve společnosti posledních 20 let. Ačkoli ještě nedávno byl původ děložních myomů poměrně neprobádanou oblastí, současné literární zdroje poskytují dostatek informací, závěrů a hypotéz na toto téma. Bližší objasnění změn na genetické a molekulární úrovni snad v budoucnu přinese exaktnější vysvětlení vzniku tohoto onemocnění. Vzhledem k vysoké incidenci fibroidů u žen nejrůznějších etnik, se u nich předpokládá jeden společný původce. Ze závěrů četných studií by tedy měly do budoucna vyplynout i doporučení a opatření ke snížení výskytu děložní myomatózy, a tak se posunout z oblasti terapeutické do oblasti preventivní.

MUDr. Ondřej Sosna

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 51 Praha 2