Nesteroidní protizánětlivé léky v graviditě

Nesteroidní protizánětlivé léky, dále NSAID z anglického non-steroidal anti-inflamatory drugs, jsou léky s analgetickým, antipyretickým a ve vyšších dávkách protizánětlivým účinkem. V průběhu těhotenství jako inhibitory cyklooxygenázy mohou mít nepříznivý efekt jak na matku, tak na plod. Z nejvýraznějších vedlejších efektů u matky je oddálení porodu a u plodu předčasný uzávěr ductus arteriosus, renální dysfunkce a hematologické abnormality. Jako slabé kyseliny přestupují v malém množství do mléka, a tak mohou mít nepříznivý vliv na novorozence a kojence [1].

Klíčová slova:
inhibitory cyklooxygenázy, ductus arteriosus, laktace, těhotenství/porod.

ÚVOD

Nesteroidní protizánětlivé léky (dále NSAID – non-steroidal anti-inflamatory drugs) jsou jedny z nejrozšířenějších léků, které jsou z velké míry volně dostupné. Jsou hojně užívány i ženami v těhotenství a kromě dobře známých vedlejších účinků například na gastrointestinální trakt mohou mít vliv i na vývoj plodu. Vedlejšími účinky na plod se zabývalo několik studií začátkem milénia s tím, že výtěžnost dat je dosti odlišná. Největší problém spočívá v zisku anamnestických dat užívání léku v graviditě, jako je délka užívání a typ léku, který byl užíván, jelikož mnohé těhotné ženy tyto léky považují za neškodné.

Nejčastějšími indikacemi k užívání NSAID jsou revmatické bolesti, migréna, koliky, akutní bolesti, snížení teploty, protizánětlivý účinek, chronické revmatické choroby, morbus Crohn, ulcerózní kolitida, autoimunitní choroby – lupus erythematosus, sklerodermie, antifosfolipidový syndrom [9, 13] atd. V graviditě jsou rozšířeny o indikaci ke krátkodobé tokolýze (indomethacin), prevence preeklampsie a IUGR (kyselina acetysalicylová) a ke snížení glomerulární filtrace u plodu při nálezu polyhydramnia.

Na trhu je nepřeberné množství těchto léků, ale všechny mají podobný mechanismus účinku. Inhibice enzymu cyklooxygenázy (2 izoformy COX–1 a COX–2, možná i COX–3 izoforma), což v důsledku vede k potlačení tvorby prostaglandinů – endogeních tkáňových mediátorů [1, 4]. Prostaglandiny jsou nenasycené dvacetiuhlíkové mastné kyseliny. Jsou produkovány a metabolizovány v místě jejich účinku. Nejznámější účinky prostaglandinů jsou: zvýšení receptorů pro bolest, zvýšení permeability kapilár, vliv na termoregualční centrum, ochrana žaludeční sliznice, z gynekologicko-porodnického hlediska mají význam při kolagenolýze a v uterokinetickém efektu.

Podle selektivity inhibice cyklooxygenáz je možno NSAID rozdělit na:

1. neselektivní inhibitory COX,
2. preferenční inhibitory COX-2,
3. selektivní inhibitory COX-2 [4].

FARMAKOLOGIE A MECHANISMUS ÚČINKU, POZITIVNÍ A NEGATIVNÍ EFEKT LÉKŮ

Kyselina acetylsalicylová

Látka se širokým spektrem užití a s volnou dostupností; lidmi je chápána jako zcela neškodná.

Podle FDA (American The Food and Drug Administration) – kategorie C – je známá toxicita pro zvířata i pro lidi, podání je možné ve vymezených indikacích.

Kyselina acetylsalicylová je neselektivním inhibitorem enzymu cyklooxygenázy. V nízkých dávkách inhibuje pouze COX -1, což brání v tvorbě tromboxanu a následné agregaci destiček. Tento efekt je dobře prostudován a užíván multioborově. Antitrombotický a pozitivní reologický efekt je využíván během těhotenství u žen s nemocemi s vyšší protrombotickou aktivitou, například u antifosfolipidového syndromu s časnými těhotenskými ztrátami. Další využití je v prevenci gestační hypertenze a preeklampsie. V nízkém dávkování je ovlivněn pouze mateřský systém inhibice COX a až při zvýšeném dávkování dochází k tomuto účinku i u plodu, s následným vyšším výskytem hemoragických komplikací. Několik studií se zabývalo vedlejšími účinky v užívání v prvním trimestru, kdy se předpokládal vyšší výskyt abortů. To bylo vysvětlováno tím, že průběh implantace blastocysty je regulován prostaglandiny a cytokiny a jejich nedostatek vede k defektu tohoto procesu. Další studie tyto závěry vyvracejí, ale panuje shoda, že vyšší výskyt abortů je při zvýšeném užívání NSAID v průběhu koncepce nebo při užívání delším než jeden týden [5, 6, 10, 12].

Vyšší dávky kyseliny acetylsalicylové 3 týdny před termínem porodu vedou ke zvýšené peripartální hemoragii a anémii.

Paracetamol

Podle FDA – kategorie B – není popsáno riziko pro plod ani žádné riziko při kontrolovaných studiích na zvířatech, nebo je jen ojediněle popsána možná toxicita pro zvířata, ale nejsou odkazy na riziko pro lidi.

Jde o nejlevnější a nejbezpečnější NSAID na trhu.

Farmakologický efekt spočívá v reverzibilní neselektivní inhibici enzymu cyklooxygenázy. Spekuluje se o možné selektivní inhibici COX–3, kdy tento enzym inhibuje takřka pouze v centrálním nervovém systému, a tudíž se předpokládá nižší výskyt vedlejších účinků. Díky reverzibilitě inhibice COX ovlivňuje organismus pouze dočasně.

V graviditě je hojně užíván s dobrou zkušeností. Dávkování by mělo být krátkodobé, spíše s nižší silou léku.

Ostatní NSAID

Podle FDA – kategorie C – je známá toxicita pro zvířata i pro lidi, podání je možné ve vymezených indikacích.

Mechanismus účinku je podobný.

NSAID jsou užívána ke krátkodobé tokolýze (indomethacin) s dobrým efektem. Dávkování viz v tabulce 1.

Dalším využitím je léčba polyhydramnia u plodu snížením glomeruální filtrace, tato léčba je však spíše hypotetická a v praxi se neprovádí.

Nežádoucí efekt léků byl podroben zkoumání v několika studiích s předpokladem zvýšení výskytu abortů v prvním trimestru [10], srdečních vad – defekt septa síní a komor, dále to byly orofaciální rozštěpy, gastroschíza, teratogenní efekt, ischemická nekróza střeva, vliv na snížení glomerulární filtrace s následným renálním selháním popsaným u několika novorozenců, oligohydramnion s následnými malformacemi končetin plodu.

NSAID mohou způsobit při prolongovaném užívání ve třetím trimestru předčasný uzávěr ductus arteriosus Botalli, které vede k perzistující plicní hypertenzi u novorozence. Také způsobují oddálení nástupu porodu a intrakraniální hemoragie u nedonošených novorozenců.

Data z těchto studií jsou neustále podrobována přehodnocování a dochází ke značnému rozporu ve výsledcích u různých autorů. Proto byla provedena studie, která obcházela dosti nepřesné anamnestické údaje těhotných o dávkování léků.

Byla provedena analýza mekonia na obsah NSAID, která dokázala značný rozpor mezi hodnotami dávek udávaných matkou a reálnými hodnotami v mekoniu [7]. Mekonium se tvoří od 12. týdne gravidity. NSAID ochotně přecházejí přes placentární bariéru a plod je vylučuje biliární sekrecí do mekonia. Za normálních podmínek je mekonium vyloučeno až po porodu, a tudíž umožňuje analýzu širokého časového pásma gravidity. Výsledkem studie bylo 49,5 % pozitivních analýz mekonia versus 6 % anamnesticky udávaných užití NSAID těhotnými.

Užívání léků skupiny selektivních inhibitorů COX–2, vzhledem k nedostatku studií a k nedávným stahováním preparátů z trhu, se v graviditě nedoporučuje. V literatuře je popisováno renální selhání novorozence po užití nimesulidu způsobné vazokonstrikcí a ischémií v renálním řečišti. Jedna studie se zmiňuje vyšším výskytu abortů než u klasických NSAID.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Rodička, 38letá grandmultipara IX/VIII s neadekvátní prenatální péčí (bez těhotenské průkazky a bez pravidelných kontrol) byla přivezena RZP do okresní nemocnice. Podle UZ odhadu in g.h. 39 (UZ v I trimestru neproveden) s pravidelnou děložní činností, tenkou brankou 6 cm, klenoucím se vakem blan a plod v pphl I, hlava plodu malým oddílem. Rodička udává graviditu bez komplikací. V anamnéze sedm předchozích porodů bez komplikací, 1x UPT, gynekologicky nikdy neléčena, užívání léků popírá, nikotinismus, KS a Rh pozitivní. Za zmínku stojí celkově zanedbaný vzhled rodičky a silně kariézní chrup.

Aplikována byla standardní příprava na porodním sále, CTG během porodu fyziologické, medikace Buscopan 1 amp. i.v.; II. doba porodní trvala 5 minut a v jejím závěru je krátkodobá bradykardie 80/min trvající 1 minutu. Inhalace O₂. Plod byl vybaven spontánně s pupečníkem 1x kolem krčku plodu volně, placenta normálního vzhledu. Porozeno bylo děvče 2500 g/46 cm, pH 7,33, APG 2,6,7.

Novorozenec v první minutě nedýchá, bradykardie 70/minutu, cyanóza, hypotonie plodu. Zahájena resuscitace UPV maskou a nepřímá srdeční masáž. Po desáté minutě trvají dyspnoické obtíže a periferní cyanóza i při kontinuální dávce O₂ v inkubátoru. Během další hodiny grunting, tachypnoe a hypotenze novorozence.

Uskutečnil se převoz novorozeného děvčátka do kardiocentra ve FN Motol s podezřením na VVV srdeční, kde bylo intubováno. Zde byla echokardiograficky vyloučena VVV srdeční, avšak potvrzena byla plicní hypertenze a hypertrofie pravé komory srdeční s vyjádřením konzilia, že se zřejmě jedná o prenatální uzávěr ductus arteriosus Botalli.

V následujících dnech byla zkorigována metabolická acidóza, zpočátku s nutnou medikamentózní podporou a ventilačním režimem. Od 9. dne novorozenec zlepšen, extubován a od 11. dne bez farmakologické podpory. 13. den od porodu dimise do domácího ošetření s nutnou ambulantní dispenzarizací.

Na podkladě závěrečné diagnózy jsme provedli cílenou diagnózu s rodičkou, kdy po opakovaném dotazu udává v průběhu posledních dvou let včetně těhotenství užívání sirupu s obsahem salicylátů a Ibuprofenu při bolestech dásní při chronické gingivitidě. Dávku určovala podle obtíží.

PATOFYZILOGIE VZNIKU SYNDROMU PERZISTUJÍCÍ PLICNÍ HYPERTENZE NOVOROZENCE

Syntéza prostaglandinů, tromboxanu a cytokinů je důležitá k zachování průchodnosti ductus artetriosus až do doby porodu. Konkrétně jde o PGE 2, PGI 2 a metabolit 6-keto-PGF 1α jako nejdůležitější z faktorů [15].

Celkem 90 % srdečního výdeje pravé komory ve fetální cirkulaci proudí do descendetní aorty skrze ductus arteriosus a pouhých 10 % cirkulujícího volumu do plicního oběhu. Předčasný uzávěr ductus arteriosus tyto poměry mění. Zvýšení cévní rezistence v plicích vede k vazokonstrikci, která způsobuje hypoxii cévní stěny. Zvýšená exprese endoteliálního růstového faktoru vede k proliferaci médie a dochází k remodelaci cévní stěny. Po porodu zůstávají plicní cévy kontrahovány, některé zůstávají zcela uzavřené, a tím je limitován průtok krve plícemi. Je přetěžováno pravé srdce, dochází k hypertrofii pravé komory srdeční, a k pravolevému zkratu skrze foramen ovale [14]. Symptomy perzistující plicní hypertenze nastupují většinou těsně po porodu nebo 1. a 2. den a dominuje cyanóza, nízká saturace, hypotenze. Vždy je nutné provést echokardiografii k vyloučení vrozené vady srdce.

Rozlišují se dvě formy:

• sekundární perzistující plicní hypertenze – přítomná jako doprovodný jev u různých plicních onemocnění anebo u vývojových odchylek, vzniká též u perinatální hypoxie plodu, aspirace mekonia, streptokokové infekci, deficienci surfaktantu a brániční kýle;
• idiopatická perzistující plicní hypertenze – příčina většinou není nalezena, často však je pozorována právě u matek užívajících NSAID v graviditě, zejména ve III. trimestru. Novorozenec je normálně vyvinutý, těhotenství je většinou bez komplikací.

ZÁVĚR

Většina léků skupiny NSAID je v nízkých protizánětlivých dávkách bezpečná. Při občasném užití nebyly shledány výrazné vedlejší účinky. S vysokými dávkami se můžeme setkat při akutních stadií revmatických chorob, ale zde se následky léčby podle autorů studií různí. Například 3 g kyseliny salicylové ve III. trimestru vedly pouze k oddálení porodu.

Všeobecně se doporučuje neužívat NSAID v období koncepce a v I. trimestru pro zvýšený výskyt abortů a pak posledních 6 týdnů před porodem v důsledku předčasného uzavření ductus arteriosus. Pokud se vyskytne situace, kdy je nutno podat vyšší analgetické dávky, doba aplikace by neměla přesáhnout aplikaci sedmi dnů. Nastala-li tato situace, je vhodné doplnit vyšetření o fetální echokardiografii a o UZ flowmetrii + stanovení amniotic fluid indexu. Aplikace indomethacinu se zdá výhodná pro užití krátkodobé tokolýzy 24-48 hodin, doby nutné k aplikaci kortikosteroidů k maturaci plicní tkáně plodu. Kyselina acetylsalicylová je v nízkých dávkách výhodná v profylaxi preeklampsie a u protrombotických stavů.

MUDr. P. Valha

Ústav pro péči o matku a dítě

Podolské nábřeží 157

147 00 Praha 4