Kortikotropin-releasing hormon a adrenokortikotropní hormon – možné markery některých těhotenských patologií

Overview

Adrenokortikotropní hormon (ACTH) je produkován z předního laloku hypofýzy a můžeme jej považovat za jeden z hlavních elementů hypotalamo-hypofyzárně-adrenální osy. Sekrece ACTH podléhá řízení kortikotropního-releasing hormonu (CRH) z hypotalamu. CRH je silný vazodilatátor a významně se podílí na regulaci produkce prostaglandinů a sekreci ACTH. ACTH stimuluje kůru nadledvin, tím syntézu a výdej glukokortikoidů, podílí se dále na stimulaci prekurzorů aldosteronu, čímž ovlivňuje syntézu mineralokortikoidů a má i další metabolické účinky.

Preeklampsie a intrauterinní růstová retardace (IUGR) jsou jedny z nejzávažnějších těhotenských patologií. Etiologie těchto stavů není jednoznačně známá, předpokládá se, že faktory patogenetického řetězce působí již v časném těhotenství a jsou obecně podobné pro obě dvě onemocnění; dá se očekávat, že při těchto stavech bude jak u matky, tak u plodu docházet ke zvýšené aktivaci hypotalamo-hypofyzárně-adrenální stresové osy. Ve výzkumných studiích byla koncentrace CRH v plazmě žen, jejichž gravidita byla komplikována IUGR nebo preeklampsií, statisticky významně vyšší, než u žen s nekomplikovanou graviditou, což potvrzuje předpoklad zvýšené aktivace stresové osy u těchto těhotenských patologií. Ukazuje se také, že CRH může hrát důležitou roli v rámci mechanismů řízení udržení gravidity.

Etiopatogeneze závažných těhotenských patologií, jako jsou IUGR nebo preeklampsie, je i přes velký pokrok v této oblasti stále nejasná. Proto se výzkum zaměřuje na hledání nových markerů, které by přispěly k včasné diagnostice těchto závažných stavů.

Klíčová slova:
adrenokortikotropní hormon, kortikotropin-releasing hormon, těhotenství, preeclampsie, uteroplacentární insuficience.

ÚVOD

Preeklampsie, růstová retardace, předčasný porod a další jsou velmi závažné stavy, komplikující průběh gravidity a zvyšující morbilitu a mortalitu novorozenců. I přes výrazný pokrok ve studiu příčin těchto stavů jejich jednoznačná etiologie a patofyziologie není známá. Vzhledem k závažnosti těchto onemocnění se výzkum obrací na hledání nových markerů, které by přispěly k časné diagnostice těchto závažných těhotenských patologií.

ANATOMIE A FYZIOLOGIE HYPOTALAMO-HYPOFYZÁRNĚ-ADRENÁLNÍ OSY

Z anatomického hlediska můžeme hypofýzu rozdělit do tří částí, a to na přední, střední a zadní lalok hypofýzy, které můžeme považovat za víceméně oddělené endokrinní orgány. Střední lalok hypofýzy je u člověka rudimentární. Přední lalok hypofýzy (adenohypofýza) vytváří 6 hormonů: adrenokortikotropní hormon (ACTH), tyreotropin (TSH), růstový hormon (STH), folikuly stimulující hormon (FSH), luteinizační hormon (LH) a prolaktin (LTH). Zástupci hormonů secernovaných zadním lalokem hypofýzy (neurohypofýzou) jsou oxytocin a vazopresin, oba patří mezi typické neurohormony, jsou syntetizovány v hypotalamických jádrech a transportovány do zadního laloku hypofýzy axonálním transportem. Sekrece hormonů adenohypofýzy je řízena chemickými látkami vytvářenými v hypotalamu, tzv. hypofýzotropními hormony, kterých se dosud podařilo prokázat šest. Sekrece ACTH podléhá řízení kortikotropin-releasing hormonem (CRH). ACTH je lineární polypeptid složený z 39 aminokyselin. Prekurzorem tohoto hormonu je pro-opiomelanokortin (POMC), který podléhá řadě variant alternativního splicingu [2]. ACTH je produkován chromofilními buňkami adenohypofýzy a můžeme říci, že je jedním z klíčových elementů v realizaci hypotalamo-hypofyzárně-adrenální osy. ACTH stimuluje kůru nadledvin, tím syntézu a výdej glukokortikoidů, zejména kortizolu. Podílí se dále na stimulaci prekurzorů aldosteronu, čímž ovlivňuje syntézu mineralokortikoidů (obr. 1). Působí dále na melanocyty, kde zvyšuje produkci melaninu. Působení ACTH má i další systémové účinky, vstupuje do metabolismu cukrů, tuků, kostí atd. [9]. V důsledku působení ACTH dochází i k aktivaci různých složek humorální i buněčné imunity, např. ke zvýšené sekreci IgM nebo např. zvýšené aktivitě natural killers (NK) buněk. Sekrece ACTH má typický diurnální rytmus s výrazným vzestupem hladin v ranních hodinách. K masivnímu zvýšení sekrece ACTH dochází při těžkém stresu, a to téměř výhradně přes hypotalamus, tedy sekrecí CRH. Přítomnost CRH byla však vedle hypotalamu prokázána i v řadě tkání ženského reprodukčního systému, včetně decidualizovaného endometriálního stromatu v myometriu, ovariích, placentě či různých typech žláz, přičemž není zcela jasné, jakou fyziologickou funkci zde CRH plní [5]. Ve druhé polovině gravidity byl prokázán i značný nárůst syntézy CRH placentou, který vede ke stimulaci produkce zvýšeného množství kortizonu cestou fetální hypofyzárně-adrenální osy. Hladiny CRH přitom dosahují maximálních hladin v plazmě matky v období porodu, kdy slouží k přípravě na stres spojený s porodem.

PREEKLAMPSIE A INTRAUTERINNÍ RŮSTOVÁ RETARDACE

Intrauterinní růstová retardace a preeklampsie jsou velmi závažné stavy komplikující průběh gravidity a výrazně zvyšující perinatální morbiditu a mortalitu, proto v popředí zájmu mnohých studií stojí výzkum nových markerů vedoucích k včasnému odhalení těchto patologií. Intrauterinní růstová retardace (IUGR) postihuje asi 2–5 % živě narozených dětí. Etiopatogeneze intrauterinní růstové retardace je multifaktoriální, nejčastější příčinou vzniku IUGR je chronické vaskulární poškození. Preeklampsie je idiopatické komplexní onemocnění poškozující funkce vitálně důležitých parenchymatózních orgánů, které se objevuje u humánní gravidity a během šestinedělí [7]. Preeklampsie se přitom vyvíjí na základě anomální vaskularizace placenty s následnou redukcí uteroplacentárního krevního zásobení, což může vést ke vzniku intrauterinní růstové retardace. Na základě těchto poznatků můžeme předpokládat, že preeklampsie a izolovaná intrauterinní růstová retardace (tedy nikoli např. na podkladě chromozomální vady) mohou mít některé společné etiopatogenetické mechanismy [8]. Počátek patologie, vedoucí ke vzniku preeklampsie nebo IUGR, se předpokládá v časné graviditě, tedy mnohem dříve, než dojde ke klinické manifestaci těchto onemocnění. Zkoumání hladin specifických cirkulujících látek produkovaných placentou je velmi důležité v predikci gravidit s anomální placentací a následně s možností vzniku patologických stavů. Změny v expresi specifických faktorů a následně změny v jejich hladinách vedou k hypotéze, že by mohly být prediktivními markery preeklampsie a/nebo IUGR před počátkem klinických symptomů [10]. Ukazuje se, že CRH je jedním z faktorů, které hrají důležitou roli v řízení a průběhu gravidity a porodu. Placentární CRH se jeví jako významný regulátor vazodilatace, produkce prostaglandinů a sekrece ACTH. Ahmed et al. např. ve své práci uvádí, že koncentrace CRH v plazmě žen, jejichž gravidita byla komplikována IUGR nebo preeklampsií, byla statisticky významně vyšší, než u žen s nekomplikovanou graviditou [1]. Obdobně při hodnocení hladin CRH v pupečníkové krvi byly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi fyziologickými a patologickými těhotenstvími. Hladina CRH z pupečníkové krve odebrané u gravidit komplikovaných preeklampsií nebo IUGR byla signifikantně vyšší než u zdravých žen. Dále se ukazuje, že CRH může hrát důležitou roli v mechanismech řízení udržení gravidity, a hladina CRH by tedy mohla být jedním z možných ukazatelů předčasného porodu. Bylo prokázáno, že plazmatická hladina CRH je vyšší u žen, které porodily před termínem, než u žen, které porodily v termínu a po něm [6]. Karter et al. se ve své studii zabýval změnami v receptorové expresi CRH a receptoru pro angiotenzin II v placentách. Hypotalamo-hypofyzárně adrenální osa přímo nepůsobí, ale ovlivňuje aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAS). Předpokládá se, že v graviditě je aktivita tohoto systému zvýšena. Hladiny angiotenzinu I a angiotenzinu II, který má velmi silné vazokonstrikční účinky, jsou u těhotných žen pětkrát vyšší než u netěhotných žen, ale předpokládá se, ze u žen s fyziologickou graviditou vazokonstrikce nenastává, neboť jsou na působení angiotenzinu rezistentní. Tato rezistence je dána zvýšenou aktivitou leucin-aminopeptidázy, která štěpí angiotenzin II, a tak zabraňuje jeho působení na cévní stěnu. U žen s preeklampsií dochází k poruše této rezistence, zvýšení hladiny angiotenzinu II a následně dochází k elevaci tlaku. Z výsledků Karterovy studie vyplývá, že u gravidit komplikovaných preeklampsií nebo IUGR dochází v placentě k signifikantní redukci CRH-R1α a k elevaci receptorů pro angiotenzin II. Z toho vyplývá, že změny v receptorové expresi hrají důležitou roli v dysregulaci řízení vaskulární rezistence [4].

Jak bylo uvedeno, CRH a ACTH hrají důležitou roli v průběhu gravidity, avšak v poslední době je stále více zkoumán i jejich vliv na celou reprodukci žen. Spouštěčem mnoha poruch reprodukce je opakovaný stres, vlivem jeho působení dochází k sekreci CRH, následně dojde k aktivaci hypotalomo-hypofyzarně-adrenální osy a metabolickým změnám, které mohou ovlivňovat fertilitu. V důsledku zvýšení hladiny glukokortikoidů dochází k inhibici gonadální osy, následně k deficitu ovariální steroidogeneze, amenorey, anovulaci, nebo k defektům endometria a dalším poruchám, které vedou k možné poruše fertility ženy [3].

ZÁVĚR

Přesná a kauzální příčina závažných těhotenských patologií, jako jsou např. IUGR, preeklampsie, předčasný porod a další, je i přes velký pokrok v této oblasti stále neznámá. Proto se výzkum zaměřuje na hledání nových markerů, které by přispěly k včasné diagnostice těchto stavů a usnadnily další terapeutické rozhodování. Vzhledem k tomu, že CRH a celá hypotalamo-hypofyzárně-adrenální osa hrají významnou úlohu při řízení celého průběhu gravidity, můžeme CRH a ACTH považovat za možné markery metabolického stresu matky i plodu a určitě by jim měla být věnována zasloužená pozornost v rámci dalšího výzkumu.

MUDr. Zuzana Hodická, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

LF MU a FN Brno

Obilní trh 11

602 00 Brno

e-mail: zuzdost@seznam.cz