Trombotická mikroangiopatia v gravidite komplikovaná akútnou hemoragicko-nekrotickou pankreatitídou vo včasnom šestonedelí

Overview

Cieľ štúdie:
Popis prípadu trombotickej trombocytopenickej purpury v 37. gestačnom týždni komplikovanej akútnou hemoragicko-nekrotickou pankreatitídou vo včasnom šestonedelí. Typ štúdie: Kazuistika. Názov a sídlo pracoviska: I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UN Bratislava. Vlastní pozorování: V kazuistike sa popisuje prípad 33ročnej pacientky, u ktorej bol v 37. gestačnom týždni suponovaný rozvoj HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) syndrómu. Tehotnosť bola ukončená cisárskym rezom. Po prechodnej stabilizácii stavu a zlepšení laboratórnych výsledkov dochádza k opätovnému poklesu trombocytov a rozvoju hemolýzy. Pri bolestiach brucha bola na základe vyšetrenia počítačovou tomografiou zistená akútna hemoragicko-nekrotická pankreatitída. Stav pacientky bol následne posúdený ako trombotická trombocytopenická purpura, vykonaná bola opakovaná výmenná plazmaferéza. K normalizácii počtu trombocytov došlo po 4. cykle, následne realizovaných ešte 5 zaisťovacích kúr. Po mesiaci však dochádza k relapsu ochorenia. Opätovne boli realizované plazmaferézy (štyri razy) a podanie monoklonálnej protilátky anti CD 20 s dobrým klinickým efektom. Záver: Trombotická trombocytopenická purpura je ochorenie s vysokou letalitou, preto je potrebné včasné stanovenie diagnózy a začatie adekvátnej liečby. Nevyhnutný je multidisciplinárny prístup. KĽÚČOVÉ SLOVÁ: HELLP syndróm, trombotická tromocytopenická purpura, akútna pankreatitída

ÚVOD

Trombotická mikroangiopatia (TMA) je skupina ochorení definovaných poškodením endoteluciev, intravaskulárnou agregáciou krvných doštičiek s poruchou mikrocirkulácie. Patrí sem trombotická trombocytopenická purpura (TTP), hemolyticko-uremický syndróm (HUS), preeklampsia a HELLP syndróm. Pod obrazom TMA môže prebiehať aj antifosfolipidový syndróm (APS). Odlíšenie jednotlivých ochorení, najmä v tehotnosti a včasnom šestonedelí, je ťažké. Skoré stanovenie diagnózy a terapia sú pre zníženie vysokej letality týchto ochorení kľúčové.

VLASTNÉ POZOROVANIE

Pacientka, 33ročná primigravida, bola prijatá v 37. týždni tehotnosti s bolesťami v pravom hypochondriu, s trombocytopéniou 29 × 10⁹/l, s eleváciou sérového bilirubínu a hepatálnych testov, s proteinúriou. Hladina kyseliny močovej bola v norme. Pacientka bola afebrilná a normotenzná. Osobná i rodinná anamnéza boli negatívne, doterajší priebeh tehotnosti bol bez komplikácií. Pôrodnícke vyšetrenie vrátane ultrazvuku boli normálne, rovnako ultrazvukový nález ostatných orgánov brucha. Pre pretrvávanie výrazných algických ťažkostí pacientky a podozrenie na rozvíjajúci sa HELLP syndróm bola tehotnosť ukončená cisárskym rezom. Peroperačne bol podaný trombocytárny koncentrát. Vybavený plod dievča, 2360 g/46 cm, Apgarovej skóre 9/10. Dve hodiny po operácii dochádza k vzostupu počtu trombocytov (Tr) na 45 × 10⁹/l, hemoglobínu (Hb) 91 g/l, postupne klesá sérový bilirubín a hladiny hepatálnych enzýmov. Podaný bol ďalší trombocytárny koncentrát s následnou eleváciou Tr na 76 × 10⁹/l. Laktátdehydrogenáza (LDH) pretrvávala elevovaná aj 12 hodín po operácii. Po 36 hodinách boli Tr 122 × 10⁹/l, Hb 103 g/l, pacientka bola bez subjektívnych ťažkostí, cirkulačne kompenzovaná. Na 3. pooperačný deň sa pacientka sťažuje na rozmazané videnie. Oftalmológom bola zistená obojstranná bulózna centrálna serózna chorioretinopatia. Tlak krvi stúpol na 160/100 mm Hg. Do liečby bol pridaný isradipín 2,5 mg 2 × 1 tbl. Nastal pokles Tr na 69 × 10⁹/l. Neurologické vyšetrenie vrátane počítačovej tomografie a magnetickej rezonancie mozgu boli negatívne. Na 4. pooperačný deň sa pridružujú intenzívne bolesti v oblasti epigastria, vracanie, „zastreté“ videnie, na koži početné petechie a drobné hematómy. Pacientka bola febrilná, 38,2 °C, TK do 150/90 mm Hg. Hladina Hb klesá na 88 g/l a Tr 12 × 10⁹/l, schistocyty stúpli na 10,3 %, LDH na 32,02 µkat/l. Elevované sú aj hepatálne testy a kyselina močová. CT vyšetrenie abdomenu odhalilo hemoragicko-nekrotickú pankreatitídu štádium Balthazar D-E, nekróza do 30 %. Následne boli dovyšetrované sérové lipázy s eleváciou na 9,71 µkat/l. Pri podozrení na TTP komplikovanú hemoragicko-nekrotickou pankreatitídou bola pacientke podaná mrazená plazma, kortikoidy, blokátory protónovej pumpy, antipyretiká a antibiotická liečba. Zavedená bola nazogastrická sonda a podané tri erytrocytárne koncentráty. Následne bola vykonaná veľkoobjemová výmenná plazmaferéza. Dochádza k postupnému zlepšeniu klinického stavu, vzostupu počtu trombocytov na 28 × 10⁹ g/l a poklesu parametrov hemolýzy. Vyšetrenia na B2 glykoproteínové a kardiolipínové protilátky, priamy antiglobulínový test, sérologické vyšetrenia na cytomegalovírus, HIV, hepatitídu B a C boli negatívne. Vyšetrenie aktivity enzýmu ADAMTS 13 a protilátok proti nemu neboli realizované pre nedostupnosť týchto vyšetrení. Normalizácia počtu trombocytov nastala po 4. plazmaferéze (Tr 184 × 10⁹ g/l).Pretrvávala však stredne ťažká anémia, leukocytóza, zvýšená hladina LDH, pozitívne schistocyty 3 % a retikulocytóza. Súčasne ustupujú ťažkosti s videním. Po normalizácii počtu trombocytov bolo realizovaných ešte 5 zaisťovacích plazmaferéz. Kontrolné CT vyšetrenie brucha, po týždni liečby, svedčí pre regresiu akútnej pankreatídy s poklesom sérových hladín pankreatických enzýmov. Pri kontrolnom oftalmologickom vyšetrení bol popísaný ústup edému makuly vľavo a parciálna regresia serózneho nadvihnutia sietnice vpravo, avšak s prítomnosťou nových intraretinálnych hemorágií. Pacientka bola prepustená do ambulantnej starostlivostina 19. pooperačný deň. O mesiac bola ale opätovne hospitalizovaná pre rozvoj trombocytopénie a relaps ochorenia. Boli aplikované veľkoobjemové plazmaferézy, hemosubstitúcia a podaná monoklonálna protilátka anti CD 20. Nastalo zlepšenie stavu bez potreby pokračovania terapeutických plazmeferéz (spolu realizované 4). Na 7. deň bola pacientka prepustená. Ambulantne boli podané ešte 3 dávky anti CD 20. Pacientka je toho času rok v remisii ochorenia bez reziduálnych nálezov.

DISKUSIA

Medzi 5 klasických príznakov TTP patrí: trombocytopénia, mikroangiopatická hemolytická anémia, menlivé neurologické príznaky, poškodenie obličiek a horúčka. Revidované kritéria hovoria, že TTP musí byť zvažovaná pri nevysvetlenom prípade trombocytopénie a mikroangiopatickej hemolytickej anémii [1]. Trombotická mikroangiopatia však môže byť spôsobená aj HUS, preeklampsiou, APS, HELLP syndrómom, infekciou HIV vírusom. Najmä ochorenia viažuce sa na tehotnosť, ako ťažká preeklampsia a HELLP syndróm, sú veľmi ťažko odlíšiteľné od TTP [8]. V našom prípade sme uvažovali o HELLP syndróme, TTP, HUS, APS. TTP a HUS sa odlišuje od HELLP syndrómu prítomnosťou horúčky, neurologických prejavov a zlyhávaním obličiek. Výskyt týchto príznakov však nie je vždy pravidlom [3]. Postpartálny HUS sa odlišuje najmä subakútnym renálnym zlyhaním s oligúriou. APS je charakteristický prítomnosťou antifosfolipidových protilátok [3]. Napriek nedostupnosti vyšetrenia aktivity enzýmu ADAMTS 13 a protilátok proti nemu, sme vzhľadom na priaznivý efekt plazmaferéz a anti-CD20 liečby, uzavreli stav ako TTP. Ukončenie tehotnosti nemá priaznivý efekt na samotnú TTP, je popisovaných množstvo prípadov s nasadením liečby plazmaferézami a pôrodom v termíne [6, 8].

Ide o vzácne, život ohrozujúce ochorenie. Patofyziologicky je TTP zapríčinená deficienciou štiepiacej proteázy von Willebrandovho faktora ADAMTS 13. Rozoznávajú sa tri formy: kongenitálna, idiopatická a sekundárna. Pri získanej idiopatickej TTP je prítomný závažný deficit aktivity ADAMTS 13 spôsobený anti-ADAMTS 13 autoprotilátkami [4].

Zavedením plazmaferézy do liečby TTP sa prežívanie pacientov dramaticky zvýšilo [9]. U našej pacientky bola plazmaferéza začatá až pri pankreatitíde. Sú ale popisované prípady, kde je pankreatitída považovaná za vyvolávajúci faktor TTP [2]. To sme v našom prípade nepredpokladali, vzhľadom na neskorší vzostup hladiny lipáz. Jednalo sa skôr o komplikáciu základného ochorenia. Pokiaľ je plazmaferéza nedostupná, odporúča sa podávanie plazmy ako substitučnej liečby, až do zahájenia plazmaferézy. U získaných foriem TTP sa liečba kombinuje s podávaním kortikosteroidov [4]. Podávanie trombocytárnych koncentrátov je kontraindikované pre riziko vytvárania ďalších trombotických uzáverov. Napriek tomu viaceré štúdie nepotvrdli túto skutočnosť [7]. Podanie je však možné iba v prípade život ohrozujúceho krvácania [4]. Akútna pankreatitída a chorioretinopatia u našej pacientky pravdepodobne nesúvisia s podávaním trombocytárnych koncetrátov, vzhľadom na časový odstup od ich podania, jedná sa skôr o komplikáciu základného ochorenia, čo podporujú aj publikované údaje [7]. Pri správnej liečbe dochádza ku kompletnej remisii u 70–85 % pacientov [9]. Použitím monoklonálnej protilátky anti CD 20 odstránime IgG protilátky, čo vedie k zvýšeniu aktivity ADAMTS 13. V štúdiách bol dosiahnutý zlepšený čas remisie a prevencie relapsu. Potrebná je však opatrnosť v podávaní pre možné závažné infekčné komplikácie [5]. Oneskorenie v stanovení diagnózy a začatí adekvátnej liečby TTP môže viesť k letálnym následkom.

ZÁVER

TTP je zriedkavé ochorenie. Najmä v tehotnosti a vo včasnom šestonedelí je diferenciálna diagnostika ťažká. Stanovenie aktivity proteázy ADAMTS 13 a protilátky proti tomuto enzýmu sú v určení definitívnej diagnózy kľúčové. Avšak v prípade nedostupnosti týchto vyšetrení, treba na túto diagnózu myslieť v každom prípade trombocytopénie a mikroangiopatickej hemolytickej anémie. Pri diagnostike a liečbe je nevyhnutný multidisciplinárny prístup, najmä spolupráca s hematológom.

MUDr. Sylvia Redechová

I. gynekologicko-pôrodnícka klinika

LF UK a UN Bratislava

Antolská 11

851 07 Bratislava

e-mail: sylviaredechova@gmail.com