Prenatální růstové křivky české populace

Cíl:
Stanovení ultrazvukových biometrických parametrů plodů v české populaci v průběhu těhotenství

Metodika:
Retrospektivně jsme analyzovali soubor dat 20 566 těhotných z let 2008 až 2012, které splňovaly vstupní kritéria: bělošská etnicita, změřeny biometrické parametry biparietálního průměru (BPD), obvodu hlavy (HC), obvodu břicha (AC), délky stehenní kosti (FL), body mass index (BMI) těhotné < 35 kg/m². Vyloučili jsme těhotné s mnohočetnou myomatózou deformující dutinu děložní, patologicky se vyvíjející plody a těhotenství, kde nebylo možné ověřit stáří těhotenství. Těhotné jsme neselektovali podle metody otěhotnění. Stáří těhotenství bylo mezi 19+0 až 42+6 gestačním týdnem (g.t.). Stejně jako ve všech studiích je stáří těhotenství označováno jako kompletní dokončený g.t. (tedy např. 23+0 až 23+6 = 23. g.t.). Porovnali jsme námi získané růstové křivky s křivkami aktuálně klinicky používanými na našem pracovišti pro parametry BPD, HC, AC, FL a EFW, a to ve 3. nebo 5. percentilu, 50. percentilu a 95. či 97. percentilu (podle údajů získaných z referenčních studií).

Výsledky:
Celkem bylo do studie zahrnuto 40 806 pozorování. Počet pozorování přesáhl hranici 500 ve všech g.t. s výjimkou 42. g.t. Medián věku těhotných v souboru byl 31,9 let (min 14,9; max 52,54). Zjistili jsme menší míru variability ve všech sledovaných parametrech našeho souboru. Biometrické parametry dosahovaly vyšších hodnot pro daný g.t. než parametry referenční. Odhadovaná hmotnost plodů našeho souboru na hladině 3. percentilu je signifikantně vyšší než referenční.

Diskuse:
Studie vychází pouze z ultrazvukových dat. Zatímco intrauterinní patologie, které by mohly ovlivnit fyziologický růst plodu, jsme ze souboru vyloučili, neprovedli jsme dodatečnou selekci z informací získaných o patologii plodů postnatálně. Nicméně, studovaný soubor obsahuje více než 40 000 měření, takže můžeme předpokládat, že tato dodatečná selekce by výsledné křivky ovlivnila minimálně. Část plodů, které byly dosud podle používaných referenčních křivek považovány za eutrofické, můžeme podle našich pozorování již považovat za hypotrofické či malé na své gestační stáří (SGA).

Závěr:
Výstupem práce jsou nové prenatální ultrazvukové růstové křivky, které odpovídají české populaci zdravě se vyvíjejících plodů. V nižších g.t. jsme zjistili statisticky významné odchylky od referenčních studií. Námi studované plody mají signifikantně vyšší hmotnostní odhad a vykazují nižší míru variability oproti křivkám referenčním.

Klíčová slova:
prenatální, ultrazvuková diagnostika, biometrie plodu, percentilové křivky, biparietální průměr, obvod hlavy, obvod trupu, délka femuru, odhad hmotnosti plodu, česká populace

ÚVOD

Ultrazvuková biometrie umožňuje sledovat růst plodu v děloze. Růstové křivky, na jejichž základě vývoj plodu hodnotíme, vychází ze studií provedených na zahraničních populacích ze 70. až 90. let minulého století. Současně stoupl věk rodiček [16] a podíl těhotných po asistované reprodukci [14]. S rostoucím podílem starších rodiček stoupá i riziko abnormální placentace a následné růstové retardace plodu [11]. K časné identifikaci růstově retardovaných plodů jsou nezbytné údaje o normálních růstových parametrech dané populace.

Cílem naší práce bylo vytvořit základ percentilových křivek české (kavkazské – bělošské) populace a porovnat je s referenčními zahraničními křivkami. U nás se dosud používají biometrické normy získané na zahraničních souborech, zcela odlišných populací. Normální ultrazvukové biometrické parametry plodu (biparietální diametr – BPD, obvod hlavy – HC, obvod trupu – AC, délka femuru – FL) naší populace dosud publikovány nebyly. Pro rozpoznání vývojových patologií plodu jsou nejdůležitější extrémní hodnoty těchto měření, tj. za hranicí 3. resp. 97. percentilu. Zajímalo nás, jak se budou lišit biometrické údaje naší populace v jednotlivých gestačních týdnech a jejich variabilita od referenčních studií.

SOUBOR A METODIKA

Retrospektivně jsme analyzovali soubor biometrických dat 20 566 těhotných, vyšetřených v Centru fetální medicíny Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze od ledna 2008 do prosince 2012. Naměřená data byla uložena v databázovém programu Astraia.

Do studie byly zařazeny těhotné bez ohledu na způsob otěhotnění, kavkazské etnicity, s jednočetnou graviditou a vyšetřené mezi 19+0 a 42+6 g.t. Metoda použitá ke statistickému zpracování umožnila použít opakovaná měření plodu v jedné graviditě. U všech měření byly k dispozici 4 základní biometrické údaje: BPD, HC, AC, FL. Vyloučili jsme gravidity s nejistou datací stáří těhotenství, těhotné s BMI ≥ 35 kg/m² a těhotné s myomatózou deformující dutinu děložní či vrozenými anomáliemi dělohy. Dále jsme vyloučili ze studie gravidity, kde byla intrauterinně zjištěna těžká vývojová vada plodu, hydrops, ascites, cystický hygrom plodu, patologické útvary v dutině břišní, chromozomální aberace, plody s těžkým polyhydramniem, těžkým oligohydramniem či anhydramniem, anemizace s nutností intrauterinních transfuzí, gravidity končící mrtvým plodem. Dále jsme vyřadili plody s abnormálními a patologickými PI v a. umbilicalis, kdy jsme postupovali podle metodiky uvedené v guidelines ISUOG [3], a plody růstově retardované, tedy plody nedosahující svého geneticky nastaveného růstového potenciálu [13].

Jako referenční hodnoty jsme použili pro BPD údaje podle Chitty et al. [1], pro HC a AC podle Snijdersové et al. [19], pro FL podle Chitty et al. [10] a pro hmotnostní odhad podle Yudkina et al. [21]. Výpočet EFW vychází z formule podle Hadlocka et al. [8], tato formule je optimální pro stanovení hmotnostního odhadu plodu [5]. Ve všech studiích je označováno stáří těhotenství jako kompletní dokončený gestační týden (tedy např. 23+0až 23+6 = 23. g.t.). BPD byl měřen metodou zevně-vnitřně, tj. od zevního okraje lbi k vnitřnímu okraji sondě vzdálenějšímu okraji lebky, v úrovni thalamu, při insonančním úhlu 90 stupňů. HC byl měřen jako zevní okraj hlavičky, pomocí naložení elipsy ukotvené ve 4 bodech. AC byl měřen v úrovni žaludku a sinus venae portae, kolmo na dlouhou osu plodu, po zevním okraji trupu, pomocí naložení elipsy ukotvené ve 4 bodech. FL byla stanovena nastavením kaliperů na konce osifikovaných diafýz. Distální epifýzy, i pokud byly viditelné, zavzaty nebyly, stejně jako triangulární artefakty, které mohou falešně prodlužovat délku diafýzy [18]. Za růstově retardované plody jsme považovali ty, jejichž hmotnost byla podle referenčních ultrazvukových křivek pod 3. percentilem [1, 10, 19, 21]. Vyšetření provádělo 43 zkušených, zaškolených vyšetřujících a auditovaných pomocí expertního programu Astraia. Vyšetření byla provedena na sonografech Antares Acuson Premium Edition, Acuson 2000, Logiq 9 a Voluson E8.

Statistické metody

Zpracování dat probíhalo ve statistickém softwaru SPSS 18 (PASW) a matematickém softwaru Matlab. Pro analýzy podle týdnů byla použita všechna měření, včetně opakovaných (na stejné těhotné v různých týdnech dané gravidity), s výjimkou těch, kde bylo více pozorování ze stejného týdne. Následovalo stanovení konfidenčních intervalů, zjišťování signifikantně nižších/vyšších odhadů. Dostatečné množství dat umožnilo spočítat percentily exaktně, s přesností odhadnutou bootstrapovým konfidenčním intervalem pod hranicí přesnosti jednotlivého měření (milimetr, resp. gram). Výsledky naší studie byly s referenčními studiemi [1, 10, 19, 21] srovnávány testem dobré shody.

VÝSLEDKY

Výsledný soubor obsahoval 40 806 vyšetření u 20 566 těhotných. Z původního souboru získaného z databázového programu Astraia bylo vyřazeno celkem 29 640 žen – 360 jiné etnicity, 1152 s vícečetnou graviditou, 26 631 vyšetřených mimo interval 19+0 a 42+6, 95 s nejistou datací stáří gravidity, 425 s BMI ≥ 35 kg/m², 27 s myomatózou deformující dutinu děložní či vrozenými anomáliemi dělohy, 485 s intrauterinně zjištěnou patologií plodu (těžkou vývojovou vadou plodu, hydropsem, ascitem, cystickým hygromem plodu, patologickými útvary v dutině břišní, chromozomálními aberacemi, plody s těžkým polyhydramniem, těžkým oligohydramniem či anhydramniem). Celkem 23 žen bylo vyřazeno pro anemizaci plodu s nutností intrauterinních transfuzí, 232 pro graviditu končící mrtvým plodem, 62 pro plody s abnormálními a patologickými PI v a. umbilicalis, 148 žen pro plody růstově retardované.

Pouze jednou bylo vyšetřeno 10 686 žen (medián počtu vyšetření = 1, maximum 11). Ve všech gestačních týdnech kromě 42. g.t. (tedy jen 42+0) přesáhl počet pozorování 500 (přerušovaná linie) (graf 1). Medián stáří těhotných v souboru byl 31,9 let (min 14,9; max 52,54). Hodnota BPD plodů v našem souboru je signifikantně vyšší téměř ve všech percentilech, v posledních týdnech se posun BPD nahoru u největších plodů redukuje. Celkově je u BPD našeho souboru menší interpercentilové rozpětí (graf 2). U hodnoty HC je 5. percentil signifikantně větší do 24+6 g.t. a nad 35+0 g.t., 95. percentil je od 28+0 g.t. signifikantně menší, v týdnech 19+0 až 24+6 je systematický signifikantní posun nahoru. Celkově vykazuje hodnota HC našeho souboru nižší míru variability (graf 3). Obvod trupu vykazuje signifikantně větší 5. percentil mezi 19+0 a 23+6 g.t., kde je systematický posun nahoru. 95. percentil je signifikantně menší (graf 4). U FL je signifikantní rozdíl 3. percentilu, který se dále s gestačním týdnem rozšiřuje, přičemž naše křivky 50. a 97. percentilu se téměř neliší od křivek referenčních (graf 5). Odhad fetální hmotnosti, který vychází z předchozích měření, se významně liší ve 3. percentilu. U grafu EFW je opět tendence ke snižování variability (graf 6). Hodnoty percentilů všech sledovaných parametrů pro jednotlivé g.t. uvádí tabulka 1. Ve sledovaném období jsme měli 582 měření pod 3. percentilem, což činí 1,41 % z celkového počtu měření v našem souboru.

Test dobré shody pro testování námi získaných dat od referenčních byl proveden pro všechny parametry (tab. 2) podle údajů poskytnutých v původních pracích. Test nebylo možné v některých gestačních týdnech provést z důvodu chybějících dat referenčních studií. Pro naprostou většinu dat jsme ale dospěli k signifikantním odlišnostem na hladině významnosti p < 0,001.

DISKUSE

Studie vychází pouze z ultrazvukových dat. Zatímco intrauterinní patologie, které by mohly ovlivnit fyziologický růst plodu, jsme ze souboru vyloučili, neprovedli jsme dodatečnou selekci podle patologií zjištěných až postnatálně. Nicméně, studovaný soubor obsahuje více než 40 000 měření, takže můžeme předpokládat, že dodatečná selekce o patologické, postnatálně zjištěné stavy by výsledné křivky ovlivnila minimálně.

Netestovali jsme pro účely této studie intra- a interindividuální rozdíly v měření biometrických parametrů. Dlouhodobě sledujeme výsledky měření a výkon jednotlivých vyšetřujících pomocí expertního databázového systému Astraia. Ve 3měsíčních intervalech auditujeme variabilitu měření jednotlivých vyšetřujících a zjišťujeme, zda se neodlišují od očekávaných hodnot. Intra- a interindividuální variabilita měření se dlouhodobě shoduje s očekávanou variabilitou, což zajištuje kompaktnost získaných dat.

Všechny percentilové křivky v naší studii vykazují menší variabilitu než studie referenční, což zřejmě souvisí s větší homogenitou souboru a mnohem vyšším množstvím dat ve studii oproti výchozím studiím. Nejvýrazněji se tato nižší variabilita projevuje v gestačních týdnech 19+0 až 21+6 a 30+0 až 31+6, kde je také zaznamenán největší rozdíl naměřených hodnot studie oproti referenčním křivkám. Tento jev je možno chápat dvěma způsoby. Jednak větší množství vstupních dat utváří přesnější měření, které nám potvrzuje odlišnost našich a referenčních křivek, jednak ve výše uváděném období maximálních množství vyšetření se provádí povinný screening těhotných, tedy je vyšší zastoupení zdravých plodů oproti jiným gestačním týdnům, což opět utvrzuje v teorii, že se růstové křivky studie a referenční liší.

Protože jsme porovnávali referenční a naše křivky, museli jsme ve dvou případech (HC, AC) porovnávat soubory s pátým percentilem namísto třetího, protože tak byly postaveny studie referenční. Abychom zjistili, jak ovlivňuje náš soubor zařazení či vyřazení plodů s odhadovanou hmotností pod hranicí 3. percentilu, normálními dopplerovskými parametry a bez vývojových vad, tedy SGA plody [6], testovali jsme vliv hodnot těchto plodů na hodnoty 3. percentilu celého souboru. Po navrácení kohorty (celkem 45 žen, 150 měření) SGA do studie se rozdíl ve 3. percentilu křivky pro EFW signifikantně nezměnil.

Hranice 3. percentilu hmotnosti plodů v naší studii je posunuta výše, takže část plodů, které byly dosud podle referenčních studií považovány za eutrofické, můžeme podle našich pozorování již považovat za hypotrofické či SGA. Vzhledem k použité metodice měření lze vyloučit systematickou chybu, tedy větších ultrazvukových hodnot. Také můžeme vyloučit, že by naše datace gravidity dávala systematický nižší gestační stáří vyšetření o 2–4 dny.

Referenční křivky a původní biometrické studie vycházely z let 1976 – 2001 [1, 2, 4, 7, 9, 12, 15, 18]. Pro skutečnost, že plody v našem souboru jsou větší, nemáme uspokojivé vysvětlení. V literatuře nelze nalézt podporu pro spekulaci, že by vliv lepších životních podmínek a stravy měl vliv na hmotnost novorozenců. Dle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky (dále „ÚZIS“) hmotnosti plodů v ČR za porodu se v posledních 20 letech nemění [16]. Samotná hmotnostní struktura však nemusí dostatečně vypovídat o tom, zda neubylo makrozomních plodů diabetických matek a zda nepřibylo větších plodů z fyziologických těhotenství. O tom lze bohužel pouze spekulovat, protože data, která by tuto hypotézu mohla potvrdit, nejsou dostupná. Vliv může mít i to, že naše studie, na rozdíl od studií referenčních, je provedena výhradně na kavkazské (české) populaci s vysokým standardem preventivní péče.

Referenční křivky vycházejí z hmotností novorozenců, přičemž datace gravidity na rozdíl od naší studie nebyla jednoznačně definovaná v prvním trimestru, tedy porodní hmotnost mohla patřit gestačně staršímu novorozenci.

V naší studii jsme selektovali plody růstově retardované, ale nebyla provedena selekce makrozomních plodů, tedy plodů v úrovni nad 10. růstovým percentilem (tzv. large for gestational age, dále „LGA“) [20]. Tento fakt mohl způsobit mírné vychýlení percentilových křivek směrem nahoru a ovlivnění hodnot 3., resp. 5. percentilů. Vzhledem ke skutečnosti, že se naše křivky 95., resp. 97. percentilů pohybují pro všechny parametry (tedy BPD, HC, AC i EFW) v úrovni referenčních, je ale ovlivnění nepravděpodobné.

Dá se předpokládat, že perinatální výsledky dětí, které spadají hmotnostním odhadem pod nově stanovený 3. percentil, bude jiný než dosud a že samotná nižší hmotnost nemusí být rizikem abnormálního perinatálního vývoje.

ZÁVĚR

Stanovili jsme normální hodnoty základních ultrazvukových parametrů v těhotenství na reprezentativním souboru těhotných naší české (kavkazské – bělošské) populace, a to při vyšetření 20 566 žen s 40 806 měřeními (pouze jednou vyšetřeno bylo 10 686 žen). Zjistili jsme statisticky významné odchylky od referenčních studií, a to především v nižších gestačních týdnech. Námi studované plody mají signifikantně vyšší hmotnost a vykazují nižší míru variability oproti křivkám referenčním. Rozdíly ve studii jsou nejen signifikantní, ale i dlouhodobě konzistentní, což je dáno homogenností populace i množstvím vstupních dat. Výstupem práce jsou nové růstové křivky, které odpovídají české populaci.

Podpořeno výzkumným záměrem MZ ČR – RVO VFN64165.

Prof. MUDr. Pavel Calda, CSc.

Gynekologicko-porodnická klinika1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 00 Praha

e-mail: pavel.calda@lf1.cuni.cz