Ultrazvuková diagnostika syndromu fetální zánětlivé odpovědi u žen s předčasným odtokem plodové vody

Cíl práce:
Rozbor dosavadních možností využití ultrazvuku v diagnostice syndromu zánětlivé odpovědi plodu.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika, Fakultní nemocnice Ostrava.

Metodika:
Předčasný porod je definován jako porod před 37. dokončeným týdnem gestace. V jedné třetině případů je spojen s předčasným odtokem plodové vody. Předčasný odtok plodové vody je asi ve 40 % případů komplikován syndromem zánětlivé odpovědi plodu, spojeným se závažnou perinatální morbiditou. Prenatální diagnostika syndromu zánětlivé odpovědi plodu je postavena na invazivních metodách (amniocentéza, kordocentéza), majících své limity (riziko spojené s výkonem, technická obtížnost). Je snahou tyto metody nahradit metodami neinvazivními. Rozvoj ultrazvukové diagnostiky v posledním desetiletí by spolu s detailní znalostí změn patofyziologie a morfologie orgánů, které syndrom zánětlivé odpovědi plodu doprovází, mohl znamenat cestu ke zpřesnění diagnostiky patologií a v budoucnu i zlepšení neonatálních výsledků.

Závěr:
Časná identifikace plodů s rozvíjejícím se syndromem fetální zánětlivé odpovědi (FIRS) v těhotenstvích komplikovaných předčasným odtokem plodové vody je nezbytná ke správnému stanovení dalšího managementu této těhotenské patologie. Z ultrazvukových parametrů plodu k detekci FIRS se zatím zdají nadějná vyšetření toku v lienální žíle a echokardiografické vyšetření srdce.

Klíčová slova:
interleukin-6, ledvina, nadledviny, předčasný porod, plodová voda, slezina, srdce, thymus

ÚVOD

Předčasný porod je podle WHO definován jako porod před dokončeným 37. týdnem těhotenství, respektive do 259 dnů nitroděložního vývoje [1]. Práce publikované v posledních dvou desetiletích se snaží na předčasný porod nenahlížet jako na jednotné onemocnění, ale jako na syndrom vznikající následkem mnoha mechanismů [49]. Předčasný porod můžeme rozdělit z několika pohledů – podle gestačního stáří v době porodu nebo podle etiologie vzniku. Etiologické rozdělení vychází z klinických podmínek, které předčasnému porodu předchází. Může se jednat se o lékařsky indukovaný (iatrogenní) předčasný porod, porod s předčasným odtokem plodové vody (PPROM), či o spontánní předčasný porod se zachovaným vakem blan [36].

PPROM je definován jako porušení plodových obalů s odtokem plodové vody předcházející nástupu pravidelné děložní činnosti před dokončeným 37. týdnem těhotenství. Představuje závažnou komplikaci těhotenství, která je příčinou přibližně jedné třetiny předčasných porodů [42]. V současné době PPROM stále představuje zcela neprediktabilní a nepreventabilní těhotenskou komplikaci. Nicméně v porovnání s předčasným porodem se zachovaným vakem blan PPROM představuje poměrně homogenní entitu. Přesto lze PPROM rozdělit na tři základní podskupiny:

• i) tzv. pravý PPROM, kde je hlavní příčinou předčasné stárnutí/vyzrávání plodových obalů;
• ii) PPROM spojený s abrupcí placenty či krvácením do choriodeciduálního prostoru;
• iii) PPROM spojený se změnami na děložním čípku [37].

Podle recentních studií je etiologie PPROM převážně neinfekční [4]. PPROM je ovšem často komplikován mikrobiální invazí do amniální dutiny (MIAC), intraamniálním zánětem (IAI) a histologickou chorioamnionitidou (HCA) [42].

Amniální dutina je považována za sterilní prostředí. Nález bakterií v plodové vodě je označován jako MIAC a ve většině případů je považován za nález patologický. Ovšem ne vždy musí být spojen s horšími perinatologickými výsledky. MIAC však může vést k rozvoji IAI, který je charakterizován vysokými hladinami zánětlivých mediátorů v plodové vodě [25]. Dochází k infiltraci placenty a plodových obalů neutrofily a dalšími imunokompetentními buňkami, tedy k rozvoji HCA [29].

U plodu může v této situaci dojít k rozvoji syndromu fetální zánětlivé odpovědi (FIRS) [15], který je ekvivalentem syndromu systémové zánětlivé odpovědi dospělých (SIRS). Ten byl u dospělé populace poprvé popsán v roce 1992 American College of Chest Physicians a Society of Critical Care Medicine jako komplexní skupina změn. Zahrnuje kardiovaskulární abnormality vznikající na podkladě systémové aktivace imunitního systému [3]. Vlivem cytokinů a dalších prozánětlivých mediátorů dochází k rozvoji typických klinických příznaků – horečky, tachykardie, hyperventilace. Laboratorně lze pozorovat zvýšení počtu elementů bílé krevní řady [57]. V roce 2001 byla definice SIRS doplněna o fakt, že je spojen se zvýšenou hladinou zánětlivých mediátorů – především interleukinu (IL)-6 [32].

SYNDROM FETÁLNÍ ZÁNĚTLIVÉ ODPOVĚDI

FIRS byl poprvé popsán Gomézem a kol. v roce 1997 [16]. U plodu v děloze však nelze k jeho diagnostice použít stejná klinická kritéria jako u dospělých jedinců (pomineme-li stanovení srdeční frekvence pomocí kardiotokografie). Laboratorní parametr pro diagnostiku FIRS však byl použit stejný jako u dospělých jedinců – tj. hladina IL-6 > 11,0 pg/mL v krvi plodu [15, 16].

U plodů s rozvojem FIRS je prokazatelně vyšší riziko závažné perinatální morbidity, proto je stanovení přesné diagnózy důležité pro další management těhotenství [15]. Je jasně prokázaná souvislost rozvoje FIRS a následně vzniku syndromu respirační tísně novorozence, sepse novorozence, pneumonie novorozence, bronchopulmonální dysplazie, intraventrikulárního krvácení, periventrikulární leukomalacie a nekrotizující enterokolitidy [5, 8, 15, 18]. Práce prokazují, že u plodů s rozvinutým FIRS je zvýšená morbidita bez ohledu na gestační týden v době porodu [47].

FIRS vzniká zejména jako následek infekčního inzultu [15, 16]. Vaisbuch a kol. ovšem popisují FIRS jako následek anémie plodu u Rh aloimunizace [54]. Recentní práce skupiny profesora Romera prokazují roli IAI a FIRS v rozvoji syndromu aspirace mekonia [28].

Většina prací však spojuje rozvoj syndromu FIRS u plodů s MIAC a/nebo s HCA [15, 16, 23]. Kacerovský a kol. ve své studii u žen s PPROM prokázal, že zánětlivá odpověď plodu a riziko následného rozvoje FIRS jsou závislé na současné přítomnosti MIAC a HCA. Silnější zánětlivá odpověď plodu a vyšší frekvence FIRS byla prokázána u těhotenství s PPROM komplikovaném současnou přítomností MIAC a HCA [23]. Stejná skupina autorů v recentní práci dokazuje, že fetální zánětlivá odpověď a incidence FIRS je nejvyšší u pacientek s PPROM komplikovaným přítomností IAI, bez ohledu na to, zda byl tento zánět indukovaný mikroby, či sterilní [38].

Diagnostikovat FIRS lze na úrovni prenatální či postnatální. Standardem pro provádění prenatální diagnostiky FIRS je stanovení IL-6 ve fetální plazmě či plodové vodě [15, 50]. Koncentrace IL-6 ve fetální plazmě vyšší než 11 pg/mL a v plodové vodě vyšší než 11 ng/mL jsou považovány za diskriminační hodnoty pro diagnostiku FIRS. Postnatální diagnostika FIRS může být provedena stanovením koncentrace IL-6 ve vzorku pupečníkové krve odebrané po porodu plodu (hodnota IL-6 nad 11 pg/mL svědčí pro FIRS), nebo histopatologickým vyšetřením placenty, pupečníku a plodových obalů. Histopatologickým obrazem FIRS je nález zánětu pupečníku a/nebo zánětu cév na choriové plotně [45]. Vzhledem ke komplikacím a možným technickým obtížím, které jsou s invazivní prenatální diagnostikou spojeny, probíhá neustále hledání možnosti neinvazivní diagnostiky FIRS. U pacien­tek s vysokým rizikem rozvoje FIRS (například pacientky s PPROM) by zavedení těchto metod mohlo pomoci zpřesnit diagnózu a určit další postup sledování těhotenství. Existují práce, které zkoumají vztah FIRS a biofyzikálního profilu plodu u pacientek s PPROM, srdeční frekvence plodu, laboratorního vyšetření krve matky [2, 31, 44, 56]. Žádná z těchto metod však neposkytuje dostatečně validní výsledky pro zavedení do rutinní praxe.

Vzhledem k technickému pokroku ve vývoji sonografických přístrojů se při dobré znalosti patofyziologie FIRS jeví ultrazvukové vyšetření plodu jako možný nástroj neinvazivní diagnostiky do budoucna. Tento přehledový článek se proto zabývá možnostmi predikce přítomnosti FIRS pomocí ultrazvukového vyšetření plodu se snahou popsat probíhající změny na některých orgánech plodu.

SLEZINA

Slezina plodu hraje důležitou roli v odpovědi plodu na nitroděložní infekci [41]. Práce zaměřené na ultrazvukové vyšetření sleziny plodu popisují změny průtoku na v. lienalis [40, 41]. Lienální žíla je jednou ze tří větví v. portae, která odvádí krev ze sleziny a z horní části velkého zakřivení žaludku. Za normálních podmínek je tok krve na v. lienalis plodu kontinuální [41]. Musilová a kol. popsali přítomnost pulzatilního toku na v. lienalis u plodů těhotenství s PPROM komplikovaných HCA či funisitidou [41]. Stejný tým publikoval v roce 2014 výsledky prospektivní studie zabývající se přítomností pulzatilního toku na v. lienalis plodu a intenzitou zánětlivé odpovědi plodu u těhotenství s PPROM [40]. Bylo vyšetřeno 129 žen s PPROM. Pulzatilní tok na v. lienalis byl popsán u 26 % a kontinuální tok u 74 % plodů. Plody s pulzatilním tokem na v. lienalis vykazovaly vyšší koncentraci IL-6 (medián 56,7 pg/mL) v pupečníkové krvi oproti skupině plodů s kontinuálním tokem (medián 5,6 pg/mL, p < 0,0001). Výskyt FIRS byl vyšší ve skupině plodů s pulzatilní v. lienalis (71 %) oproti skupině plodů s kontinuálním tokem na lienální žíle (35 %, p = 0,0005). Plody s pulzatilní v. lienalis měly po porodu vyšší incidenci časné novorozenecké sepse než plody s normálním tokem na lienální žíle (p = 0,02).

THYMUS

Thymus je umístěný v přední části mediastina a je hlavním místem vývoje T-lymfocytů. Představuje tak jeden z hlavních orgánů imunitního systému plodu [51]. Jeho vývoj během prenatálního období je dokončen kolem 20. týdne těhotenství [17]. Bylo publikováno několik prací, které se zabývaly ultrazvukovým posouzením vztahu změny velikosti thymu a přítomností zánětlivých těhotenských komplikací [7, 11, 12, 39, 51, 58]. Tyto práce vycházejí z předpokladu, že rozvoj HCA vede ke stimulaci osy hypothalamus – hypofýza – nadledviny s následným zvětšením nadledvin plodu a zvýšením hladiny hormonů nadledvin [6, 34, 43]. Následkem aktivace stresové osy pak dochází k involuci thymu [22]. Menší thymus byl také popsán u plodů s růstovou restrikcí [9], u plodů s trizomií 21. chromozomu [26] a u těhotenství komplikovaných rozvojem preeklampsie [35].

První práce zabývající se ultrazvukovým zobrazením thymu, byla publikována Felkerem a kol. v roce 1989 [13]. Následný rozvoj ultrasonografické techniky umožnil zobrazit thymus u naprosté většiny plodů během ultrazvukového vyšetření ve druhém trimestru [60]. Pomocí ultrazvuku lze thymus zobrazit jako velice dobře vymezený, hypoechogenní orgán v horním mediastinu na úrovni roviny tří velkých cév, mezi nimi a sternem. Metodika posouzení velikosti thymu není jednotná, byly používány různé techniky. První práce používala měření předozadního průměru thymu [13]. Další práce byly zaměřeny na měření obvodu thymu [11, 12, 58], příčnou šířku thymu [39], poměr thymus – hrudník [20] nebo objem thymu za pomoci 3D sonografie [33]. V současné době lze najít práce popisující vztah mezi změnou velikosti thymu a zánětlivými těhotenskými komplikacemi [7, 11, 12, 51, 58]. Musilová a kolektiv se zaměřili na příčný rozměr thymu u žen, jejichž těhotenství bylo komplikováno předčasným odtokem plodové vody [39]. Do studie bylo zahrnuto celkem 216 žen. U 62 % z nich byla diagnostikována HCA a u 19 % funisitida. Plody z těhotenství komplikovaných HCA měly menší příčný rozměr thymu než z těhotenství bez HCA (s HCA: medián 23,9 mm vs. bez HCA: medián 28,8 mm, p < 0,0001). U plodů s potvrzenou funisitidou byl také prokázán signifikantně menší příčný průměr thymu než u plodů bez funisitidy (s funisitidou: medián 20,1 mm vs. bez funisitidy: medián 27,5 mm, p < 0,0001) [39]. Senzitivita „malého“ příčného průměru thymu (tj. pod 5. percentil pro dané gestační stáří) pro predikci HCA byla v této práci 79 %, specificita 47 %, pozitivní prediktivní hodnota 71 % a negativní prediktivní hodnota 59 %. Senzitivita „malého“ příčného průměru thymu pro predikci funisitidy byla 88 %, specificita 35 %, pozitivní prediktivní hodnota 24 % a negativní prediktivní hodnota 92 % [39]. V další práci, která zahrnovala 40 žen s předčasným odtokem plodové vody, zkoumali autoři vztah mezi příčným rozměrem thymu a rozvojem časné novorozenecké sepse [7]. Přítomnost menšího příčného rozměru thymu mělo 100% senzitivitu, specificitu 73 %, pozitivní prediktivní hodnotu 55 % a negativní prediktivní hodnotu 100 % pro predikci novorozenecké sepse. Z dostupných výsledků vyplývá jistý rozpor pro použití v klinické praxi. Přestože prvotní studie provedené na menších souborech žen ukázaly, že ultrazvukový průkaz „malého“ příčného průměru thymu by mohl být slibným markerem rozvoje FIRS, nízká specificita vyšetření průměru thymu vyplývající z práce, kterou publikovala Musilová a kolektiv, zatím brání širšímu klinickému vy­užití [39].

NADLEDVINY

V průběhu předčasného porodu dochází k abnormální aktivaci kaskády dějů, které spouštějí děložní činnost. Výsledkem je zvýšená produkce dehydroepiandrosteron sulfátu v centrální zóně nadledvin plodu, což vede k zvětšení celého orgánu [27]. Práce pojednávající o vztahu velikosti nadledvin plodu k předčasnému porodu se zaměřují na ultrazvukové posouzení velikosti orgánu ve 2D i 3D zobrazení a možnosti predikce zánětlivých komplikací nebo předčasného porodu [21, 27, 52, 53]. Turan a kolektiv ve své práci, která srovnávala použití 2D kalkulace objemu nadledvin oproti 3D kalkulaci, uvádějí jako výhodnější použití 3D techniky [52]. Při použití 2D techniky byla stanovena nižší senzitivita i specificita pro riziko předčasného porodu (senzitivita 75 %, specificita 89 %). Při stanovení objemu nadledvin plodu pomocí 3D techniky byly výsledky přesnější, byla zjištěna senzitivita 85 % a specifita 95 % [52]. Stejný tým v roce 2007 představil stanovení objemu nadledvin plodu pomocí 3D ultrasonografie jako nový možný ukazatel rizika předčasného porodu [53]. Vyšetřeno bylo v této studii 126 plodů. Správně identifikovat nadledviny plodu se podařilo v 87 % případů. Objem nadledvin větší než 422 mm³/kg odhadu váhy plodu byl stanoven jako nejvhodnější ukazatel vysokého rizika předčasného porodu v následujících pěti dnech. Senzitivita byla 92 % a specificita 99 %. Tato data potvrzuje také studie z roku 2015 zahrnující 75 těhotných žen. Závěrem studie bylo, že velikost nadledvin větší než 405 mm³/kg je spojena s vyšším rizikem předčasného porodu, se senzitivitou 93 %, specificitou 96 %, negativní prediktivní hodnotou 96 % a pozitivní prediktivní hodnotou 93 % [21]. Recentní práce na velkém souboru pacien­tek (n = 1697) však 3D měření objemu nadledvin u asymptomatických žen jako vhodný prediktor předčasného porodu nenalezla [19].

LEDVINY

Vztah mezi sníženým množstvím reziduální plodové vody a nástupem předčasného porodu byl předmětem zkoumání několika prací, jejichž výsledky jsou však v rozporu [14, 24, 30, 46, 55, 59]. Mimo únik plodové vody poškozenými obaly při předčasném odtoku plodové vody je oligohydramnion vysvětlován přítomností MIAC, která může vézt k rozvoji FIRS s následnou redistribucí krevního oběhu plodu, snížením perfuze ledvin a poklesem diurézy plodu, což se projeví rozvojem oligohydramnia [46].

První data o vztahu přítomnosti oligohydramnia a zánětlivé odpovědi plodu u žen s PPROM publikovali Yoon a kolektiv v roce 1999 [59]. Index množství plodové vody (AFI) pět centimetrů a méně byl spojen s vyšší incidencí MIAC a HCA, vyššími koncentracemi IL-6, IL-1b, tumor necrosis factorem α v plodové vodě a s IL-6 v pupečníkové krvi. Lee a kolektiv ve své práci zahrnující 205 žen s předčasným odtokem plodové vody nalezli vyšší incidenci oligohydramnia a snížené AFI u pacien­tek s MIAC než u pacientek bez MIAC (p = 0,01) [30]. Podobné výsledky prezentovali i další autoři [14, 46, 55]. Naopak Kacerovský a kolektiv ve své práci publikované v roce 2014 spojitost mezi oligohydramniem a vyšším výskytem MIAC nebo HCA nepotvrdili [24].

SRDCE

Princip ultrazvukového vyšetření srdce plodu, přes jisté rozdílnosti v imunitním systému plodu a dospělého člověka, vychází z předpokladu, že FIRS je v podstatě novorozeneckým protějškem SIRS [15]. Vzhledem k faktu, že vliv SIRS na srdeční činnost je velice dobře popsán, je předpoklad podobného vývoje změn srdeční funkce plodu během FIRS. To potvrdili Romero a kolektiv, kteří se ve své práci zaměřili na diastolickou dysfunkci srdce u plodů z PPROM těhotenství a u plodů z těhotenství s prokázanou MIAC [48]. V této práci, používající k posouzení srdeční funkce konvenční dopplerovské měření srdečních průtoků, byla prokázána zvýšená compliance levé komory u pacientek s PPROM komplikovaných přítomností MIAC [48]. Zavedení nových ultrazvukových zobrazovacích technik (tissue Doppler imaging, strain rate imaging) do vyšetřování plodů z těhotenství komplikovaných PPROM se zaměřením na pravou komoru srdce plodu (anatomicky i funkčně dominantní srdeční komora během nitroděložního vývoje) popisuje Di Naro a kolektiv [10]. Také tato práce prokazuje změny srdeční funkce plodů s PPROM ve smyslu změny systolického i diastolického výkonu srdce, což je charakterizováno zvýšenou diastolickou compliance, snížením systolické kontraktilní funkce a podélnou dyskinezí myokardu [10]. Tyto práce potvrzují předpoklad, že srdce plodu je během FIRS vystaveno podobným změnám jako srdce dospělých jedinců při syndromu SIRS. Podrobné vyšetření srdeční funkce plodů z těhotenství komplikovaných PPROM by tak mohlo vést k upřesnění diagnózy a stanovení dalšího postupu. Limitací se však jeví poměrně vysoká složitost ultrazvukového vyšetření plodu.

ZÁVĚR

Časná identifikace plodů s rozvíjejícím se FIRS v těhotenstvích komplikovaných PPROM je nezbytná ke správnému stanovení dalšího managementu této těhotenské patologie. Z ultrazvukových parametrů plodu k detekci FIRS se zatím zdají nadějná vyšetření toku v lienální žíle a echokardiografické vyšetření srdce. Vyšetření dalších ultrazvukových parametrů plodu se pro rozporuplné výsledky dosavadních studií nejeví klinicky relevantní.

MUDr. Richard Špaček

Gynekologicko-porodnická klinika FN

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava

e-mail: richard.spacek@fno.cz