Relugolix kombinovaná terapie a symptomy děložní myomatózy – vybrané kazuistiky indikačního spektra a výsledků léčby

Overview

Cíl: Ilustrační přehled indikací relugolix kombinované terapie (RCT) při řešení symptomů spojených s děložní myomatózou. Metodika: Soubor komentovaných kazuistik z ambulantní a klinické praxe. Výsledky: Soubor zahrnuje neinvazivní metodiku definice excesivního menstruačního krvácení pomocí obrázkového záznamu (PBAC – pictorial bleeding assessment chart). Dále předkládá použití RCT jako fertilitu šetřícího postupu před plánovanou myomektomií a řešení istmického myomu jako děložního faktoru neplodnosti. Komentovány jsou případy RCT adenomyózy u primární sterility a u extragenitálních forem endometriózy. Náhlé příhody spojené s komplikacemi myomatózy v graviditě reprezentuje kazuistika o nekrotizující difuzní myomatóze v puerperiu. Diferenciálně diagnostické rozpaky adnexální patologie a myomatózy, RCT jako finální řešení neúspěšné farmakoterapie a alternativa hysterektomie v premenopauze dokreslují pestré spektrum indikací farmakologické léčby, vč. možností duální terapie RCT s aGnRH. Závěr: Relugolix kombinovaná terapie jako účinná a bezpečná kauzální léčba rozšiřuje terapeutické spektrum a možnosti specialistů na reprodukční medicínu a registrujících gynekologů. Dostupnost konzervativní léčby v kombinaci s chirurgickou léčbou vede k optimalizaci a vyšší efektivitě terapeutických postupů a zvýšení kvality života žen s myomatózou.

Klíčová slova:

relugolix kombinovaná terapie – symptomy děložních myomů

Úvod

Dle aktuálního doporučeného postupu ČGPS je farmakologická léčba příznaků děložních myomů primárním terapeutickým postupem u typů myomů dle klasifikace FIGO 2–5. Výsledkem relugolix kombinové terapie (RCT = relugolix 40 mg + estradiol 1 mg + norethisteron acetát 0,5 mg – Ryeqo^©), která je indikována k léčbě středně závažných až závažných příznaků děložních myomů u dospělých žen v reprodukčním věku, je úprava silného menstruačního krvácení, algických projevů a zástava růstu myomů s možností dlouhodobé kontinuální terapie. Výsledky léčby jsou hodnoceny z hlediska efektu na symptomatologii, velikost myomů a deformaci dutiny děložní.

Chirurgická léčba myomů v této indikační skupině by měla následovat v případech, kdy je farmakoterapie kontraindikována, nevhodná, nebo pacientkou nepreferována, nebo při jejím nedostatečném léčebném efektu.

Přístup ke každé pacientce by měl být individuální, se zřetelem na její zdravotní stav, symptomy myomatózy a přidružená onemocnění. Pacientka by měla být seznámena se svou diagnózou, s možnostmi léčby, výhodami a riziky jednotlivých terapeutických postupů. Způsob léčby by pak měl být výsledkem diskuze a konsenzu mezi pacientkou a lékařem.

Primární snahu o neinvazivní farmakologický způsob léčby podporuje její vysoká účinnost a bezpečnost, absence operačního zásahu do integrity pacientky a reverzibilita léčebného postupu. Pacient- ky nevhodné k chirurgické intervenci mohou být v reprodukčním i postreprodukčním věku. Zdravotní rizika operační intervence rozšiřuje skupina pacientek, které preferují konzervativní léčbu před operační intervenci i z jiných než zdravotních důvodů. Nejčastěji se jedná o osobní, sociální a pracovní důvody, absenci partnera, přání zachování integrity dělohy a dělohy samotné, obavy z operace, předchozí operační komplikace nebo snaha o oddálení operačního výkonu.

Následující soubor kazuistik dokresluje pestré spektrum indikačních oblastí a terapeutických možností RCT v ambulantní i klinické praxi.

 

Kazuistiky

Diagnostické rozpaky u silné menstruace – obrázkový záznam PBAC

R. Hudeček, S. Šímová

Úvod: Metody hodnocení míry krvácivých projevů spojených s myomatózou využívají standardizované skórovací systémy. Jedním z nejrozšířenějších systémů je PBAC. Tato metoda definuje excesivní děložní krvácení při skóre PBAC > 100 (obr. 1).

Kazuistika #1: Pacientka MP; 36 let; RA: negativní; OA: chronická anemie; GA: porod vaginálně, po ICSI/ET pro andrologický faktor, bez COC, intermitentní substituce Fe per os po menses, pravidelná prevence na sektoru s negativním nálezem, od porodu pozorován stacionární nález myomu: FIGO 3, 20 × 20 mm přední stěna; bez kauzální terapie. Pacientka konzultována k posouzení intenzity menstruačního krvácení. Vydán PBAC dotazník.

V průběhu menstruace vizualizována krevní stopa na sanitárních pomůckách. Pacientkou hodnoceny tři po sobě následující menstruační cykly, vše zaneseno do skórovací tabulky. Výsledné skóre je součtem uvedených hodnot v průběhu celé menstruace. První MMC: PBAC = 302; hemoglobin po menses 101 g/l; substituce Fe 2-0-2 tbl. Druhý MMC: PBAC = 236; hemoglobin po menses 95 g/l; substituce Fe 2-0-2 tbl. Třetí MMC: PBAC = 358; hemoglobin po menses 85 g/l; substituce Fe 2-0-2 tbl. (obr. 2).

Závěr: S pacientkou jsme diskutovali možnosti operačního řešení. Vzhledem k minimálnímu morfologickému nálezu, ale pro opakovaný nález excesivního děložního krvácení, při skóre PBAC > 100, neinvazivně potvrzen závažný příznak děložního myomu u dospělé ženy v reprodukčním věku, charakteru silného menstruačního krvácení. Pacientce doporučena relugolix kombinovaná terapie (RCT).

Fertilitu šetřící postup – RCT před myomektomií

J. Klát

Úvod: Farmakologická léčba příznaků děložních myomů je primárním terapeutickým postupem u typů myomů dle klasifikace FIGO 2–5.

Kazuistika #2: Pacientka VC; 36 let; RA i OA: negativní; GA: nulligravida, bez COC; operace: 0; odeslána ke konzultaci a zvážení operační léčby pro symptomatickou myomatózu. Dominujícími projevy byla hypermenorea, silné krvácení, které trvá cca 14 dní po dobu několika měsíců s rozvojem sekundární anemie na ferroterapii. Diagnostikován solitární myom velikosti 48 × 38 mm, přední stěna, FIGO 2–5. Pacientka se během krvácení vyhýbala sociálním kontaktům, byla bez hormonální léčby, protože dle jejích slov „vždy měla při hormonech velké problémy“. Myom zjištěn před rokem a půl, posledních 6 měsíců výrazná hypermenorea a akcelerace růstu myomu.

Po konzultaci s pacientkou, která je t. č. bez partnera a neplánuje v nejbližší době graviditu, avšak přeje si zachovat fertilitu, při zvažované operační léčbě s velkým defektem přední stěny a s průnikem do dutiny děložní, jí bylo nabídnuto jako vhodnější řešení léčba RCT. I přes obavy pacientky z „hormonů“ navrženou léčbu akceptovala. Následný menstruační cyklus jsme zahájili léčbu. Menstruační krvácení se ihned po nasazení léčby zkrátilo na 5 dní a v následujících třech léčebných cyklech bylo dosaženo amenorey. V současné době probíhá čtvrtý léčebný cyklus, pacientka je zcela bez obtíží, subjektivně velmi spokojená. Dle UZ je myom stacionární, s minimální redukcí (44 × 34 mm).

Závěr: Chirurgická léčba myomů v indikační skupině FIGO 2–5 by měla být indikována v případech, kdy je farmakoterapie kontraindikována, nevhodná, nebo pacientkou nepreferována, nebo při jejím nedostatečném léčebném efektu.

RCT řešený istmický myom jako děložní faktor neplodnosti

K. Pohl

Úvod: Konzervativní farmakologický přístup jako terapeutický krok k řešení morfologického faktoru neplodnosti.

Kazuistika #3: Pacientka VK; 31 let; nulligravida; RA, OA: negativní; GA: MC (13) 28–32/5 silné, COC; nulligravida, partner 33 let, zdráv, normospermik.

V roce 2019 proběhly dva neúspěšné IVF/ET cykly.

V roce 2020 HSK + LSK s nálezem obliterace vnitřního ústí istmickým transmurálním myomem, 30mm progrese do levé hrany; endometriosis ligg. sacrouterinae l. sin. + ov. l. sin. + pars poster. l. sin. AFS I-II-chromopertubace – tuby bilat. patens +. Provedena biopsie a koagulace ložisek endometriózy s následným třetím neúspěšným cyklem IVF/ET + 1krát IUI.

V roce 2021 byla pacientka odeslána do myomové poradny. Vstupní vyšetření: endocervikální část deformována transmurálním myomem s progresí do levé hrany a s deformací zadní stěny močového měchýře, úpony SU vazů zkrácené, citlivé, adnexa nehmatná, CD volný. UZ-TVS: děloha v Rvf, 78/68 × 40 × 32 mm, v istmické části deformující levou polovinu endocervixu myom FIGO 2–5, 38 × 35 × 34 mm s vaskularizací. Endometrium homogenní (12,5 mm), ovaria bilat. normální velikosti se zrajícími folikuly, sacrouterinní SU vazy zkrácené, se suspektní recidivou povrchové endometriózy, CD bez patologického nálezu. Doporučena blokáda menstruačního cyklu RCT na 6 měsíců s cílem redukovat objem myomu s uvolněním vnitřní branky a odstraněním algomenoragií. Dále proponována k případné LSK myolýze nebo myomektomii a ošetření reziduální endometriózy s následným IVF cyklem. Vzhledem k velmi dobré snášenlivosti, sekundární amenorei s ústupem obtíží a postupné redukci objemu myomu prodloužena RTC na celkem 9 měsíců.

V roce 2022 je pacientka bez potíží, kompletní sekundární amenorea, palpačně zjevná redukce objemu istmického myomu, děloha Rvf volná, SU vazy klidné, adnexa nehmatné. UZ-TVS: v istmické části myom 25 × 22 × 18 mm, téměř avaskulární, cévní stopka z kaudální cervikální větve a. uterina ve vzdálenosti 30 mm od úponu pliky močového měchýře, jehož vnitřní ústí a zadní stěna jsou jen s mírnou deformací. Endometrium nízké, ovaria anovulačního charakteru, SU vazy volné bez známek aktivní endometriózy, CD bpn. Doporučeno vysadit RCT a UZ kontrola + eventuálně indikace LSK za 3 měsíce.

V roce 2023 pacientka vyšetřena: PM: 15. 11. 2022, zcela bez potíží, dle UZ diagnostikována vitální intrauterinní gravidita odpovídající 8. týdnu po spontánním otěhotnění. V istmické části myom stacionární velikosti 25 × 22 × 20 mm, nadále avaskulární.

Závěr: Nechirurgický farmakologický přístup vedoucí k spontánní koncepci a splnění reprodukčních plánů pacientky umožňuje oddálení finálního operačního řešení na postpartální období.

RCT adenomyózy a extragenitálních forem endometriózy

R. Hudeček

Úvod: Prevalence nejčastějších postižení dělohy (myomatózy a adenomyózy) u žen v reprodukčním věku je 20–30 %.

Kazuistika #4: Pacientka MA; 33 let; RA i OA: negativní; GA: nulligravida na COC; dispenzarizace na sektoru pro chronické bolesti a dyspareunii, intermitentní analgetická terapie perimenstruálně, pravidelná prevence sektor s nálezem ovariálního endometriomu a adenomyózy. Graviditu plánuje do 2 let.

Vstupní předoperační staging s nálezem dle klasifikace ENZIAN: P3; O 0/3; T+0/+0; A2; B2/2; C1; FA, byl potvrzen v průběhu laparoskopického (LSK) – fertilitu šetřícího výkonu. V režimu jednodenní chirurgie provedena: cystektomie l. dx, adenektomie s plastickou suturou uteru, salpingoovariolýza bilaterálně a sanace SU vazů bilaterálně. Pooperačně pacientka zajištěna dienogestem (DNG) a dosažena amenorea během 3 měsíců.

Pro ataku masivní hematurie na terapii DNG a suspektní UZ nález prominence na bazi trigona močového měchýře (vyšetřeno při maximální náplni), provedena cystoskopická knips biopsie a diatermokoagulace ložiska endometriózy, které bylo verifikováno histologicky (obr. 3). Reklasifikace ENZIAN: FB. Pacientka po výkonu převedena na RCT. Během follow up 6 měsíců dosažena amenorea a pacientka je zcela asymptomatická.

Závěr: Adenomyózu charakterizuje vysoké riziko rekurence – opětovný výskyt lézí za 2 roky po operaci je 20 %, za 5 let až 50 %. Chirurgická, fertilitu šetřící intervence by měla být plánována na období aktivní snahy o graviditu. RCT terapie toto období úspěšně překlenuje.

 

Adenomyóza – RCT a řešení primární sterility

A. Prokopenko

Úvod: Patofyziologický mechanizmus odpovědný za asociaci mezi myomatózou, adenomyózou a neplodností je pravděpodobně multifaktoriální etiologie s potenciálním vlivem lokalizace a rozsahu onemocnění. U těžkých forem se vznik neplodnosti vysvětluje celkovým hrubým narušením pánevní anatomie se sníženou receptivitou endometria a nižším procentem implantací.

Kazuistika #5: Pacientka AŽ; 26 let; RA: matka operována pro endometriózu; OA: v 16 letech zvýšené hladiny prolaktinu, diagnostikován mikroadenom hypofýzy, po léčbě cabergolinem úprava, v současnosti normoprolaktinemie; GA: bez COC, léčená sterilita, LSK s nálezem endometriózy – provedena adheziolýza a resekce endometriální cysty pravého ovaria. Pacientka se snažila od roku 2019 otěhotnět, i po LSK však neúspěšně. Udávala silnější a bolestivé menses, bolesti při pohlavním styku, intermitentní polakisurii.

Při vstupním vyšetření na centru nález adenomyózy zadní děložní stěny spolu s nálezem endometriomu levého ovaria velikosti 13 mm a ložiska endometriózy CD vpravo velikosti 9 × 3 mm dle ENZIAN: Px; O 1/0; Tx; A1 vs B0/1; Cx; FA. Silná bolestivost při tlaku sondou. Vzhledem k věku pacientky s fertilními plány indikována RCT.

Během 5měsíční léčby iniciálně spotting, dále amenorea, postupné vymizení bolesti při pohlavním styku. Klinická kontrola po dokončení léčby s nálezem dělohy v anteverzeflexi normální velikosti, dutina symetrická, přední i zadní stěna identické tloušťky. Adenomyom zadní stěny již není patrný, endometrium 9 mm, pravé ovarium se zrajícím folikulem 20 mm, levé s drobným zbytkem endometriomu, v CD není sonograficky patrné ložisko endometriózy, CD na sondě nebolestivý. Po skončení léčby diagnostikována počínající intrauterinní gravidita, která bez komplikací pokračovala do termínového spontánního porodu eutrofického novorozence.

Závěr: RCT je pro výše uvedený typ pacientek vhodná. Odpověď citované pacientky na léčbu byla výborná a vymizení nálezu rychlé. Pacientka byla s průběhem léčby spokojena, jediným steskem byl přírůstek hmotnosti za 5 měsíců léčby (+ 7 kg).

Adenomyóza – fertilitu zachovávající postup pomocí RCT, redukce nálezu a eradikace symptomů

L. Mikulášek

Úvod: Indikací RCT byla snaha o eradikaci či minimálně stabilizaci či zmírnění symptomů dysmenorei, hypermenorei a velikosti adenomyomů, zabránění progresi, zachování a podpora budoucí fertility.

Kazuistika #6: Pacientka SM; 35 let; OA: atopický ekzém, autoimunitní onemocnění štítné žlázy Gravesova-Basedowova nemoc, hemoroidy; GA: nulligravida, pravidelný cyklus, silná dysmenorea, nutnost pravidelného užívání analgetik, hypermenorea i s koaguly, provázená nauzeou, diskvalifikací z pracovního, soukromého i společenského života.

V roce 2020 provedena LSK: AE l. dx. pro endometriom velikosti 6–8 cm, histologicky potvrzen. V roce 2021 LSK: fenestrace endometriomů levého ovaria velikosti 4 a 2 cm a koagulace endometriotických ložisek. Dále social freezing, mezi nativními cykly nasazen dienogest. Klasifikována jako rASRM: 44, STAGE IV, ENZIAN: P2 O2/0, T1/0 A0, B0/0 C0, EFI: 5.

V roce 2022 převzata do péče a po komplexním vyšetření indikována RCT vzhledem k symptomům a výsledku vaginálního UZ: dominuje disruptická nepravidelná JZ, adenomyomy PS 21 × 15 mm (obr. 4), fundu a ZS 14 × 12 mm, ZS 17 × 13 mm, PS/ZS nesymetrické 21/14 mm (obr. 5), levý vaječník těsně přitažen k hraně děložní s 2krát endometriomem 15 a 26 mm. Iniciální 3 týdny léčby přítomny návalové příznaky, které vymizely, nadále byla s léčbou spokojená. V následujícím cyklu měla amenoreu, vymizely i příznaky dysmenorei, pacientka byla bez jakýchkoli obtíží. Po dobu prvních 2 měsíců přibrala na hmotnosti + 8 kg. Pacientka si vyžádala pokračování léčby až do započetí snahy o graviditu.

V roce 2023 UZ kontrola prokazuje pozitivní efekt terapie s celkovým zmenšením objemu dělohy, bez viditelných známek adenomyomů (došlo k jejich plné regresi), JZ pravidelná, hladká, bez disrupcí, PS/ZS symetrické 12/13 mm, levý vaječník již jen lehce přitažen k hraně děložní a volnější než před léčbou, normální velikosti, s 2krát endometriomem s výraznou regresí na 10 a 11 mm.

Závěr: RCT v kontinuálním režimu vedla k úplné eliminaci symptomů spojených s interní a externí endometriózou. Již po prvním terapeutickém cyklu došlo k plné eliminaci symptomů diskvalifikujících pacientku jak v jejím pracovním a soukromém, tak i společenském životě. Při následném vyšetření v 5. měsíci užívání léčby vymizely zcela znaky interní endometriózy a došlo k výrazné redukci obou endometriomů levého ovaria a po dalších 3 měsících léčby (celkem po 8 měsících od zahájení) nebyly přítomny při UZ oba endometriomy levého ovaria. Hlavním pozitivním efektem léčby je úplná regrese adenomyózy a endometriomů a asymptomatický stav. Léčba tímto GnRH-antagonistou s add-back terapií je účinná, velmi dobře snášená, bez vedlejších nežádoucích účinků a výrazně zvyšující QoL vč. pozitivního vlivu na psychický stav pacientky. Dalším přídatným pozitivním efektem léčby je možnost překlenutí do doby započetí snahy o graviditu.

Nekrotizující difuzní myomatóza v puerperiu

S. Šímová, R. Hudeček

Úvod: Degenerativní změny myomů reprezentuje: cystická degenerace, hyalinní degenerace, atrofie a nekróza – tzv. červená degenerace. Nekróza se vyskytuje přibližně ve 3 % případů a je typická během těhotenství a po porodu. Vzniká na podkladě trombózy, která vede k hemoragické infarzaci a nekróze. Manifestuje se bolestmi břicha, zvýšenou teplotou a elevací laboratorních markerů zánětu. V některých případech probíhá až pod obrazem náhlé příhody břišní.

Kazuistika #7: Pacientka PA; 29 let; primigravida, nullipara; sledována pro mnohočetnou myomatózu. Na UZ popsán nález sedmi intramurálních myomů FIGO 2–5. Největší myom průměru 90 mm s progresí na 150 mm v průběhu gravidity. UZ screening bez nálezu vrozených vývojových vad eutrofického plodu, pacientka během gravidity bez potíží (obr. 6). Těhotenství ukončeno v 39. týdnu gravidity sekcí, postnatálně popsány polohové deformity končetin plodu. Operační výkon bez komplikací, popsána rozsáhlá difuzní myomatóza.

Druhý pooperační den rozvoj febrilie, bolestí v podbřišku a elevace markerů zánětu. Palpačně děloha deformována mnohočetnými bolestivými myomy, dutina břišní bez jiné patologie. Zavedena ATB terapie i.v. s postupnou eskalací. Výsledky kultivací a hemokultur bez nálezu jasného patogenu. UZ vyšetření s nálezem postupného rozvoje nekrózy největšího myomu. Kontrastní CT vyšetření popisuje mnohočetné intramurální uzly, největší velikosti 100 mm s heterogenním sytícím se obsahem, jiný infekční fokus vyloučen (obr. 7). I přes zavedenou terapii klinický stav pacientky bez zlepšení. Přetrvávaly febrilie a bolesti v podbřišku, bez výraznějšího poklesu markerů zánětu.

Dvanáctý den po porodu indikována myomektomie z dolní střední laparotomie. Odstraněny tři největší myomy velikosti 100 mm, 70 mm a 50 mm. Myomy makroskopicky s centrální nekrózou (obr. 8). Reziduální myomy velikosti do 20 mm ponechány in situ. Histologicky potvrzena aseptická nekróza myomů. V pooperačním období ATB terapie s úpravou klinického stavu.

Pacientka byla propuštěna 10. den po myomektomii. Vzhledem k reziduálnímu nálezu vícečetné intramurální myomatózy FIGO 2–5 (15–20 mm) a přání pacientky znovu otěhotnět jsme indikovali RCT terapii po ukončení laktace na 6–12 měsíců před další plánovanou graviditou.

Závěr: Nekróza myomu je vzácnou komplikací děložní myomatózy. Nejčastěji se vyskytuje v těhotenství a po porodu. Manifestuje se bolestmi břicha, zvýšenou teplotou a vzestupem laboratorních markerů zánětu. Může probíhat i pod obrazem náhlé příhody břišní. V případě neúspěchu konzervativní terapie je nutné chirurgické řešení.

Diferenciální diagnostika adnexální patologie: myom, nebo tumor?

L. Mikulášek

Úvod: RCT stabilizace myomů, zábrana progrese růstu, zmírnění či odstranění symptomů a příprava do termínu plánovaného operačního výkonu.

Kazuistika #8: Pacientka SPB; 29 let; OA: v dětství opakované záněty ledvin, alergie na pyl; GA: nulligravida, COC in cursu, menstruační cyklus pravidelný, síla menstruačního krvácení střední intenzity, mírná dysmenorea. V roce 2022 prevence u OG s nálezem suspektního nádoru obou ovarií a doporučena LSK s výkonem dle nálezu. Onkomarkery kompletně negativní.

Při konziliárním vyšetření v centru na UZ 2D, 3D vč. dopplerometrie zcela normální ovaria. Obě tuby bez průkazu saktosalpingu. Reklasifikace nálezu na dva myomy FIGO 7. Expertní UZ se zcela normální flow – PI i RI v normě, typické znaky myomu – korona, vpravo interadnexální myom se zcela jasně zřetelnou cévní stopkou k pravé hraně děložní (obr. 9), vlevo myom subserózní na široké stopce z levé hrany a oblasti rohu a PS opět se zcela jasně zřetelnou cévní spojkou k děloze. Dále adenomyom ZS s centrálním cystickým okrskem, bez deformity a dosahu děložní dutiny, JZ disruptická, nerovná.

Během RCT dosažena amenorea. Kontrolní UZ vyšetření: myom FIGO 7 zleva se zmenšil na velikost 27 × 17 mm, druhý myom FIGO 7 zprava jen s minimální regresí na 49 × 29 mm. Navíc předešlý vedlejší nález adenomyózy se výrazně zredukoval, kdy jsou již PS a ZS děložní symetrické a zcela minimální adenomyotická cystička na ZS o velikosti 6 mm v průměru. Pacientka s léčbou byla spokojená, cítila se lépe, a to jednak vzhledem k symptomům spojeným s myomy, tak i vzhledem k psychickému stavu. V roce 2023 byla provedena laparoskopická myomektomie. Histologický nález potvrzuje benigní leiomyomy.

Závěr: Předoperační RCT byla účinná ve smyslu eliminace symptomů spojených s myomy. Přídatným efektem léčby je možnost překlenutí doby do termínu plánovaného operačního výkonu a možnost ulehčení operačního přístupu redukcí velikosti myomů.

 

RCT jako finální řešení neúspěšné farmakoterapie

P. Krčál

Úvod: Step-up protokol konzervativní farmakologické léčby kombinovaných projevů endometriózy a myomatózy postupně eskaluje k RCT.

Kazuistika #9: Pacientka KPL; 47 let; RA: negativní; OA: stav po ablaci pro supraventrikulární tachykardii, psychické ataky na antidepresivech; GA: 2011 LSK pro primární sterilitu a pelvalgie se sanací ložiska endometriózy v sakrouterinní oblasti. V roce 2016 přichází pro nepravidelný cyklus, zesílení intenzity krvácení při menses a neúspěšnou snahu o koncepci. Při vyšetření diagnostikován myom FIGO 5 na zadní stěně děložní velikosti 26 × 27 mm. Pacientka poučena o nálezu a možnostech léčby. Chce zkusit otěhotnět spontánně. Nasazeny gestageny v druhé polovině cyklu. Otěhotnění se ani při pravidelném cyklu nedaří. Při pravidelné kontrole zjištěn růst myomu na velikost 32 × 30 mm. S pacientkou opět probrána možnost léčby. V roce 2017 nasazen Ulipristal acetát. Po 3měsíčním užívání zařazena do programu IVF centra. Po otěhotnění, během gravidity a po šestinedělí zůstala velikost myomu stacionární 33 × 35 mm. V prosinci 2020 bolestivá a silná menstruace a krvácení mimo cyklus. Při vyšetření zjištěn růst myomu na 40 × 36 mm. Pacientka si nepřeje IUS-LNG ani jinou formu COC. Požaduje pouze úpravu cyklu. Nasazeny gestageny v druhé polovině cyklu. Při pravidelných kontrolách dochází k růstu myomu.

V roce 2022 UZ: děloha v AVF, dutina symetrická, sliznice 2 mm, na zadní stěně intramurální až subserózní myom 47 × 44 × 30 mm (obr. 10). Operaci nechce i přes růst myomu. Poučena o možnosti nasazení RCT.

Pacientka pokračuje v terapii, bez bolesti během celé doby užívání, bez dyspareunie. Amenorea od nasazení RCT. UZ: děloha v AVF, dutina symetrická, sliznice 2 mm, na zadní stěně intramurální až subserózní myom o průměru 35 × 33 × 30 mm – stacionární nález (obr. 11).

Závěr: Pacientka s průběhem léčby velmi spokojená, chce v terapii pokračovat. Poučena o denzitometrii a dalších pravidelných kontrolách. Jako největší benefit sama hodnotí to, že nemusí na operaci, nekrvácí a nemá žádné bolesti při pohlavním styku.

RCT – alternativa hysterektomie v premenopauze

A. Ševčík, J. Klát

Úvod: Důvod nasazení RCT – premenopauzální pacientka, která se chce vyhnout operaci a má dobrou zkušenost s předchozí medikamentóní terapií myomů.

Kazuistika #9: Pacientka LL; 49 let; RA i OA: negativní; GA: dispensarizována pro uterus myomatosus, sekundipara, od posledního porodu COC in cursu. V roce 2011, ve věku 37 let, během preventivní prohlídky zjištěn myom FIGO 4; 28 mm, udává nepravidelné krvácení. Navrženou výměnu COC za IUS odmítá. Vyměnili jsme typu COC za jiný, který by měl stabilizovat krvácení. Během dalších dispenzárních kontrol se postupně objevují další dva myomy a typ myomů přechází z FIGO 4 do FIGO 5 a posléze FIGO 6.

V roce 2019, ve věku 45 let, podán Ulipristal acetát na 3 měsíce, což vede k redukci celkového objemu myomů z 20 ml před zahájením terapie na 5,6 ml po 3 měsících léčby. Poté pokračuje v užívání COC. V roce 2022 stále asymptomatická, zjištěny tři myomy FIGO 6 (objem 22,8 ml + 4,6 ml + 4,7 ml) = celkový objem myomů 32,1 ml (obr. 12). Souhlasí s nasazením RCT na 4 měsíce, navrženou operaci odmítá z osobních důvodů. Během užívání amenorea, kvalita života dobrá, pozorovala pouze nafouklé břicho, kontrolou hmotnosti zjištěno, že během 4 měsíců přibrala + 4 kg (BMI 21,4 kg/m²). Po 4měsíční léčbě velikost myomů redukována na 11 ml + 3 ml + 1,4 ml = souhrnný objem 15,4 ml (celková redukce objem myomů o 50 %) (obr. 13). Všechny myomy typ 6, endometrium opakovaně ranně proliferačního typu, redukce tloušťky z 2,5 mm na 1,5 mm. Pacientka s léčbou spokojena, po léčbě vyžaduje antikoncepci, opět odmítá IUS, podána COC.

Kazuistika #10: Pacientka KCh; věk 48 let; RA: negativní; OA: negativní; GA: sekundigravida, sekundipara, 2krát SC. V roce 2022 odeslána ke zvážení hysteroresektoskopie „submukózního myomu“. Myom po expertním UZ překlasifikován FIGO 2–5, 43 × 30 mm s výraznou deformací dutiny děložní. Hysteroresektomskopie nevhodná. Pacientka udávala hypermenoreu v délce 14 dní cyklu s následným obdobím 4–7 dní slabého špinění po dobu 4 měsíců. Laboratorně anemie s nutností ferroterapie. Vzhledem k věku a stupni obtíží byla pacientce nabídnuta totální laparoskopická hysterektomie. Pacientka preferovala zachování dělohy, a proto byla zahájena RCT. V průběhu prvních dvou léčebných cyklů došlo ke zkrácení krvácení na 7 dní, po třetím léčebném cyklu dosažena amenorea. Na přání pacientky po čtyřech léčebných cyklech léčba ukončena a přetrvává sekundární amenorea. Kontrolní UZ vyšetření prokazuje mírnou redukci velikosti myomu (32 × 25 mm). Pacientka po celou dobu léčby bez obtíží.

Závěr: U obou pacientek byla zaznamenána velmi dobrá reakce na medikaci. S nástupem menopauzy lze očekávat stabilizaci nálezu. Včasné zahájení RCT při ultrazvukových známkách progrese umožní krátkodobou pulzní léčbu. Při větší progresi objemu myomů a averzi k operačnímu řešení je vhodný dlouhodobý terapeutický protokol RCT.

 

Duální terapie – RCT s aGnRH Dipherelinem

P. Tomeš

Úvod: Přání zachovat dělohu v časném postreprodukčním věku u pacientky, která nevylučuje případnou snahu o koncepci, má obavy z operace a závažné symptomy děložní myomatózy.

Kazuistika #10: Pacientka MK; 43 let; RA: matka i sestry děložní myomatóza; OA: astma bronchiale, syndrom dráždivého tračníku, hypofunkce štítné žlázy, artróza 2. st., obezita (148 kg), svědek Jehovův; GA: sterilitas primaria nejasné etiologie, uterus myomatosus, nepravidelné krvácení.

V roce 2022 odeslána OG pro hypermenoreu a dysmenoreu, sledována pro progresi růstu děložního myomu cca 3 roky. UZ: děloha s difuzní myomatózou 105 × 89 × 89 mm, kavita nepřehledná, endometrium 9 mm, tělo děložní změněno objemným myomem FIGO 2–5 deformující celé tělo děložní 85 × 63 × 73 mm (obr. 14).

S pacientkou diskutovány možnosti terapie. Vzhledem k jejímu přání zachovat dělohu a polymorbiditě indikována RCT s cílem snížit intenzitu krvácení a bolestí. Po 3 měsících terapie bez nežádoucích účinků. Po týdnu po nasazení medikace nastává amenorea, bolesti neguje, dle UZ mírná regrese myomu (73 × 73 × 45 mm) (obr. 15). Pacientka spokojena se snížením intenzity krvácení, s ústupem bolestí a mírným zmenšením myomu, ale očekávala úplnou zástavu krvácení.

I při pokračující medikaci RCT + Ascorutin přetrvává zcela nepravidelné krvácení střední intenzity, bez anemizace (Hb 136), dle UZ myom bez další regrese, provedena HSK polypektomie + separovaná kyretáž (histologicky bez atypií).

V lednu 2023 jsme pro nepravidelné krvácení aplikovali aGnRH – Dipherelin SR 11,25 mg i. m. s cílem zmenšit objem myomu, zajistit amenoreu a zlepšit kvalitu života klientky, která stále odmítala chirurgickou terapii. Kontrola v dubnu 2023 po týdnu od aplikace Dipherelinu SR 11,25 mg im, 5 dnů slabé krvácení (flare up fenomén), dále již amenorea. Občasné návaly, jinak bez nežádoucích účinků. Dle UZ zmenšení objemu dělohy (93 × 76 × 63 mm), kavita bez výraznější deformace, endometrium homogenní 3 mm, myom – regrese na 63 × 55 × 56 mm.

Po domluvě s pacientkou znovu zahájena RCT. Pacientka dále nekrvácí, je bez bolestí, bez vazomotorických příznaků. Dle UZ myom stacionární, endometrium 3 mm.

Závěr: Prostřednictvím RCT dosaženo snížení intenzity krvácení a odstraněna dysmenorea. Aplikace aGnRH vedla k dalšímu zmenšení objemu myomu a k dosažení amenorey, na které bylo možno navázat opakovanou RCT. Tato léčba má potenciál být dlouhodobě dobře tolerována vzhledem k absenci negativních vazomotorických příznaků a negativního působení na kostní metabolizmus.

Diskuze

Děložní myomy jsou symptomatické až u 50 % postižených žen [1]. Typickým primárním příznakem je silné menstruační krvácení vedoucí k sekundární anemii [2] a dále se jedná o algické projevy, především pánevní bolest a tlak, močové a gastrointestinální příznaky. Dysfertilita, těhotenské a peripartální komplikace uzavírají trias dominujících klinických projevů [3]. Mechanizmů, které spojují děložní myomy s poruchami plodnosti, je celá řada:

• narušení dutiny děložní;
• zhoršené prokrvení endometria a myometria;
• zvýšená děložní kontraktilita;
• molekulární změny vedoucí k alteraci receptivita endometria [4].

Děložní myomy a s nimi spojené příznaky mohou mít zásadní vliv na kvalitu života ženy, na její psychickou a sociální pohodu a celkový zdravotní stav [5]. Limitace pacientek v souvislosti s tímto onemocněním představuje značnou ekonomickou zátěž jak pro ženy samotné, tak i pro zdravotní systém a společnost [6].

Primární možností léčby děložní myomatózy historicky byl a z velké části dosud je chirurgický zákrok. Hysterektomie patřila k nejčastějšímu způsobu léčby myomů [7], myomektomie jako fertilitu šetřící výkon dominuje u pacientek plánujících graviditu v reprodukčním věku. Alternativou k operaci donedávna byly farmakoterapeutické postupy (perorální kombinovaná antikoncepce, progestiny, tranexanová kyselina), případně miniinvazivní intervenční postupy (embolizace děložních tepen a magnetickou rezonancí řízená fokusovaná ultrasonografie) [8]. Publikovaná data z randomizovaných studií však prokazují, že účinnost těchto léčebných postupů u žen se symptomatickými myomy je omezená [9]. Kauzální farmakoterapie cílící na hormonální dependenci myomů přinesla první signifikantní úspěchy ve formě injekčních depotních preparátů s analogy GnRH při léčbě silného menstruačního krvácení spojeného s děložními myomy. Tato léčba však v dlouhodobých terapeutických režimech vedla k supresi gonád s následnými nežádoucími projevy hypoestrinizmu [10].

Aplikace perorálních antagonistů GnRH vede k rychlému reverzibilnímu potlačení gonadotropinů a ovariálních pohlavních hormonů. Poskytuje účinnou léčbu silného menstruačního krvácení u žen s děložními myomy a stala se užitečnou alternativou stávajících intervenčních léčebných postupů [11]. Tato terapeutická skupina je schválena i pro léčbu středně závažné a závažné bolesti u pacientek s endometriózou. Výsledný léčebný efekt je ale spojen s hypoestrogenními účinky a s jejich dopadem na snížení minerální denzity kostí a s eskalací vazomotorických projevů [12].

Adice „add back“ složky k primární molekule aGnRH, např. ve formě současného podávání s progestiny (leuprolid acetát + medroxyprogesteron acetát), redukuje projevy hypoestrinizmu [13]. Výsledky studií fáze 2b zahrnující ženy s děložními myomy prokazují účinnost v redukci intenzity menstruačního krvácení a příznivý vliv na bezpečnostní profil, vč. omezení poklesu minerální denzity kostí a dalších projevů hypoestrinizmu [14,15]. RCT je aktuálně dominujícím farmakoterapeutickým režimem. Kombinovaná léčba relugolixem vede k významnému snížení intenzity menstruačního krvácení v porovnání s placebem a současně zachovává minerální denzitu kostí [16]. V dlouhodobém terapeutickém schématu, po dobu 52 týdnů, bylo v klinických studiích prokázáno trvalé zlepšení v oblasti silného menstruačního krvácení (87,7 %) a redukce objemu krevní ztráty (89,9 %) [17]. Během studií LIBERTY 1 a LIBERTY 2 byly ženy se silným menstruačním krvácením a děložními myomy randomizovány do tří způsobů léčby: kombinovaná léčba přípravkem relugolix, nebo placebo, nebo odložená léčba přípravkem relugolix. Výsledky studie prokázaly signifikantní redukci menstruační krevní ztráty (< 80 ml) u RCT. Ženy užívající kombinovanou léčbu přípravkem relugolix měly také menší bolesti než ženy užívající placebo. Nežádoucí účinky byly podobné u všech léčebných skupin. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolesti hlavy a návaly horka [18].

 

Závěr – indikační spektrum a výsledky

Relugolix kombinovaná terapie (RCT = = Relugolix 40 mg + estradiol 1 mg + norethisteron acetat 0,5 mg – Ryeqo^©) jako účinná a bezpečná kauzální léčba rozšiřuje léčebné spektrum a možnosti specialistů na reprodukční medicínu a registrujících gynekologů. Při respektování indikačních kritérií a doporučení představuje vhodný terapeutický postup pro široké spektrum pacientek. Dostupnost konzervativní léčby v kombinaci s chirurgickou léčbou vede k optimalizaci a vyšší efektivitě terapeutických postupů a zvýšení kvality života žen s myomatózou.

 

Seznam zkratek

Doručeno/Submitted: 12. 7. 2023
Přijato/Accepted: 20. 7. 2023

MUDr. Soňa Šimová
Gynekologicko-porodnická klinika
LF MU a FN Brno
Obilní trh 11
602 00 Brno
simova.sona@fnbrno.cz