Paraneoplastické neurologické syndromy u gynekologických malignit

Souhrn

Cíl studie:
Prezentace život ohrožujícího paraneoplastického syndromu s dominantní neurologickou symptomatologií u germinální ovariální malignity.

Typ studie:
Literární přehled s kazuistikou.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno.

Metodika:
Přehledový článek rámcově seznamuje s problematikou paraneoplastických syndromů. V konkrétní kazuistice se zaměřuje na paraneoplastické neurologické projevy u maligního germinálního tumoru ovaria. Popisuje etiopatogenezi, rozsah klinických projevů, možnosti diagnostiky a terapii s uvedením ilustrativní kazuistiky.

Závěr:
Paraneoplastická symptomatologie je sice vzácnou, ale velice důležitou složkou klinického obrazu zhoubných nádorových onemocnění. V řadě případů předchází projevy paraneoplastického neurologického syndromu (PNNS) diagnózu vlastního tumoru a jeho znalost může být zásadní z hlediska včasné diagnózy onkologického onemocnění, což významně ovlivňuje prognózu pacientek. Některé PNNS jsou asociovány s určitými typy tumorů. Nezbytná je zde nutnost mezioborové spolupráce v rámci časné diagnostiky tumoru. Při stanovení diagnózy malignity je zcela zásadní léčba primárního onkologického onemocnění. S efektivní protinádorovou léčbou pozorujeme adekvátní regresi paraneoplastických projevů.

Klíčová slova:
paraneoplastický neurologický syndrom, maligní germinální tumor ovaria, anti-N-metyl D-aspartát receptorová encefalitida (anti-NMDAR encefalitida)

PARANEOPLASTICKÉ SYNDROMY

Paraneoplastické syndromy (PNS) jsou definovány jako vzdálený efekt malignity. Nejsou způsobeny přímou invazí tumoru, metastázou ani nežádoucím účinkem léčby, rovněž nejde ani o příčinu zánětlivou, vaskulární nebo metabolickou. Paraneoplastické projevy jsou výsledkem produkce signálních substancí nádorem. Může se jednat například o ektopickou produkci hormonů nádorem neendokrinního původu nebo syntézu hormonů endokrinní žlázy, která však tento hormon normálně neprodukuje. Dále mohou být důsledkem produkce biologicky aktivních peptidů, např. enzymů nebo biologicky inaktivních peptidů, které soutěží o společný receptor s fyziologickými hormony. I nadprodukce cytokinů nádorem či produkce autoprotilátek, která je indukovaná nádorovými antigeny, může vyvolat tyto projevy [2]. Typicky se nevyskytují v místě primárního nádoru nebo jeho metastáz, ale projevují se postižením jiných orgánů a orgánových systémů. Mohou tedy být endokrinní, neuromuskulární, kardiovaskulární, kožní, hematologické, gastrointestinální, renální nebo neurologické. Jejich klinická manifestace dominantně předchází diagnostice vlastní malignity.

PARANEOPLASTICKÉ NEUROLOGICKÉ SYNDROMY

Paraneoplastické neurologické syndromy mohou postihnout jakoukoli část nervového systému, nervosvalové spojení i svaly. V onkogynekologii se setkáváme s cerebelární degenerací u karcinomu ovaria a prsu [16]. Klinicky se objevuje ataxie, dysartrie a mírný stupeň demence. U karcinomu prsu se popisuje i Eatonův-Lambertův myastenický syndrom, jehož klinické projevy se podobají myastenii gravis. Podstatou je presynaptická porucha periferní cholinergní neurotransmise. Popisována je rovněž asociace epiteliální ovariální malignity s dermatomyozitidou [15]. Dříve byly za příčinu PNNS považovány viry, toxické látky a metabolické změny, v současné době se považuje za vysoce pravděpodobnou příčinu autoimunitní etiopatogeneze. Podle této teorie se předpokládá, že tumor exprimuje neuronální proteiny, které vyvolávají imunitní odpověď nejen proti nádoru, ale i proti nervovému systému. Onkoneuronální protilátky, které jsou pacientem produkované v důsledku antigenní identity, mohou atakovat různé komponenty nervového systému [21]. Charakteristický je klinický vývoj subakutní, progresivní, s těžkým neurologickým deficitem. Často se neurologická symptomatologie objevuje jako první příznak maligního onemocnění. Na druhou stranu jsou k dispozici literární údaje konstatující lepší prognózu tumoru při přítomnosti PNNS, neboť imunitní protinádorová reakce mj. limituje růst nádoru [21]. Paraneoplastické syndromy patří mezi celkem vzácné syndromy, frekvence všech PNS se pohybuje kolem 8–10 % všech malignit. Výskyt PNNS se odhaduje asi u 1 % pacientů s karcinomy [2, 17].

ANTI-NMDAR ENCEFALITIDA

Anti  NMDAR encefalitida je relativně nedávno definované autoimuntní postižení CNS. Jedná se o typ limbické encefalitidy jakožto projevu paraneoplastického neurologického syndromu asociovaného nejčastěji s nezralým teratomem ovaria. Podstatou této nozologické jednotky je přítomnost onkoneuronálních protilátek anti-NMDAR. Neurologické potíže jsou výsledkem poruchy synaptického přenosu v důsledku internalizace NMDA receptorů po navázání autoprotilátek [12].

Klinický průběh u anti  NMDAR encefalitidy je u většiny pacientů stupňovitý s postupnou progresí. Na počátku se objevují různé poruchy chování, akutní psychóza, porucha krátkodobé a střednědobé paměti, epileptické záchvaty. Postupně dochází ke zhoršování stavu, rozpadá se řeč, rozvíjí se katatonie s mimovolními pohyby a orofaciálními automatismy, dostavuje se autonomní a dechová instabilita [9, 20]. Všechny příznaky nemusejí být vyjádřeny současně. Onemocnění nejvíce postihuje děti a mladé dospělé, převážně ženy.

Projevy klinické i laboratorní se na počátku nemoci nemusí lišit od projevů jiných encefalitid, včetně infekčních, které je třeba empiricky léčit. U 70 % pacientů s anti  NMDAR encefalitidou bylo popsáno nespecifické prodromální stadium (katar horních cest dýchacích, gastrointestinální problémy, bolesti hlavy, zvýšená teplota), které předcházelo až 14 dní nástupu vlastního onemocnění [8].

Mezi základní diagnostická vyšetření při podezření na anti-NMDAR encefalitidu patří vyšetření mozkomíšního moku, MRI mozku a EEG. Stanovení anti  NMDAR protilátek je diagnostická podmínka, přičemž vyšetření lze provést ze séra a likvoru. Pokud jsou protilátky v séru negativní, mohou být pozitivní v likvoru.

Kauzální terapie zahrnuje odstranění nádorové tkáně, jestliže je přítomna. Dále je nutné ovlivnit hladinu anti-NMDAR protilátek. V rámci první linie je aplikován pulz metylprednizolonu (u dospělých 1 g/ den, 5 dní) a souběžně vysokodávkované imunoglobuliny (IVIG; 0,4 mg/ kg/ den, 5 dní) [4, 9]. V případě závažného stavu lze upřednostnit provedení plazmaferézy, po které následuje podání kortikoidů.

Důležitá u těchto pacientů je i terapie symptomatická, která zahrnuje léčbu epileptických záchvatů, psychomotorického neklidu, halucinací, insomnie, mimovolních pohybů, katatonie, stejně tak i bazální péče o pacienty v bezvědomí [12].

GERMINÁLNÍ TUMORY OVARIA

Germinální tumory ovaria (GCT) patří mezi neepitelové nádory ovaria. Jsou odvozeny od nediferencovaných germinálních buněk pocházejících ze žloutkového váčku. Jsou to nádory vzácné, které se vyskytují především u dívek a mladých žen, obvykle unilaterálně, vzácně v pokročilém stadiu. Jsou vysoce chemosenzitivní [6, 14].

Germinální nádory ovarií bývají většinou dlouho klinicky němé, často se iniciálně prezentují jako objemná nádorová masa (45 % pacientek). Abdominální bolest udává 18 % dívek, poruchy menstruačního cyklu 12 % dospívajících. Jen u malého počtu dívek (4 %) je iniciálním příznakem obstrukce a útlak močových cest nebo střeva. Nádor ovaria se může rovněž projevit (asi v 8 % případů) jako náhlá příhoda břišní (obvykle torze ovaria), méně často jako ruptura pouzdra nádoru a krvácení do dutiny břišní [7, 22]. Vzácně na sebe může upozornit germinální nádor ovaria závažným paraneoplastickým neurologickým projevem – limbickou encefalitidou s ohrožením vitálních funkcí pacientky.

V rámci diagnostiky germinálních nádorů je součástí vstupního vyšetření kromě osobní a rodinné anamnézy a klinického vyšetření rovněž gynekologické a rektální vyšetření [3]. Ze zobrazovacích metod má zásadní postavení ultrazvukové (UZ) vyšetření břicha, malé pánve a retroperitonea. UZ je obligatorní vyšetřovací metodou, standardně z transabdominálního přístupu, případně doplněného vyšetřením rektálním, po koitarché je po­užíván přístup abdominovaginální. MRI, případně CT vyšetření břicha, malé pánve a retroperitonea patří mezi vyšetření fakultativní k upřesnění jak lokálního rozsahu nálezu, tak potenciálního vzdáleného metastatického postižení. Nádorové markery jsou produkovány některými typy germinálních nádorů. Typ markeru závisí na histologickém typu nádoru. AFP je produkován nádory se složkou nádoru ze žloutkového váčku, tumory se složkou choriokarcinomu produkují beta podjednotku choriového gonadotropinu, smíšené GCT produkují oba dva markery, jeden z nich, nebo nemusí produkovat žádný marker (podle zastoupení jednotlivých typů GCT). Laktát dehydrogenáza může být rovněž zvýšený u GCT jako u všech rychle proliferujících nádorů. Tumor markery lze využívat jednak v rámci diagnostiky tumoru, ale rovněž v monitorování odpovědi na léčbu nebo v rámci dispenzární péče [3].

GCT jsou charakterizovány vynikající chemosenzitivitou, proto základním principem kurativní léčby je tzv. risk adapted strategie s maximální snahou o zachování reprodukčních funkcí [3], protože většina GCT je diagnostikována u mladých pacientek, které svoji reprodukci teprve plánují. Chirurgická resekce nádoru je prioritní i přes vysokou chemosenzitivitu. Cílem operačního výkonu je tedy úplná exstirpace nádorové léze s makroskopicky nulovým reziduem. V praxi se zpravidla jedná o provedení unilaterální adnexektomie a exstirpaci všech suspektních lézí a adhezí. Biopsie kontalaterálního ovaria při fyziologickém nálezu na předoperačních zobrazovacích metodách není indikována, rovněž tak nejsou indikovány při makroskopicky a palpačně intaktním nálezu omentektomie ani lymfadenektomie, pouze v případě dysgerminomu je doporučeno doplnění paraaortální lymfadenektomie. Radioterapie má v léčbě GCT minimální roli pro nízkou radiosenzitivitu těchto nádorů (s výjimkou dysgerminomu).

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Třiadvacetiletá dosud zdravá pacientka bez osobní či rodinné zátěže v anamnéze byla přijata v psychiatrické léčebně pro stavy úzkosti, zmatenosti a neúčelného jednání. Tyto potíže se objevily náhle po banálním infektu horních cest dýchacích a přetrvávaly asi dva týdny, poté byla odeslaná na psychiatrii. Klinické potíže pacientky postupně gradovaly. Přestávala komunikovat, odmítala stravu i tekutiny a většinu času ležela v lůžku. Po třech dnech hospitalizace pro nově zjištěné febrilie byla pacientka předána na JIP neurologického oddělení okresní nemocnice, kde byla došetřována.

Po vyšetření EEG byl popsán hrubě abnormní záznam nasvědčující difuzní encefalopatii těžšího stupně, popis CT mozku bez prokázané patologie. V počátečních výsledcích z vyšetření likvoru byl prokázán jen lehký serózní zánět. Pro suspekci na herpetickou etiologii meningoencefalitidy byla pacientka léčena Herpesinem a kortikoidy. Ani přes nasazenou terapii nedocházelo k ústupu potíží, a proto byl domluven překlad na JIP při Klinice infekčních chorob k došetření a léčbě nejasné serózní meningoencefalitidy. Po devíti dnech léčby byl na základě došlých výsledků PCR z mozkomíšního moku Herpesin vysazen. Vzhledem k podezření na autoimunitní limbickou encefalitidu byla provedena kontrolní lumbální punkce ke specializovanému vyšetření k průkazu autoimunitních protilátek, současně byla zavedena terapie vysokými dávkami kortikoidů.

Za hospitalizace byla pacientka nadále somnolentní, bez kontaktu, výzvě nebyla schopna vyhovět, nespolupracovala, živena byla nazogastrickou sondou. Opakovaně se objevovaly parciální epileptické projevy. Výsledek z MRI mozku byl negativní. Po osmi dnech od kanylace v. subclavia byl prokázán iatrogenní pneumotorax a chirurg provedl drenáž. Téhož dne došlo k progresi hypoventilace, hyposaturace, ARO lékařem bylo indikováno zajištění dýchacích cest s provedením orotracheální intubace a pacientka byla napojena na umělou plicní ventilaci. Z likvorologické laboratoře byla potvrzena vysoká pozitivita anti-NMDAR protilátek v likvoru. I po klinické stránce pacientka odpovídala typickému obrazu anti-NMDAR encefalitidy, proto byl domluven překlad na JIP neurologické kliniky. Vzhledem k proběhlé kortikoterapii bez efektu byla zvolena terapeutická plazmaferéza, která proběhla třikrát bez komplikací. Následně se pátrálo po možném nálezu na ovariu jako příčině paraneoplastického neurologického syndromu – anti-NMDAR encefalitidě. U pacientky bylo provedeno konziliární gynekologické vyšetření, kde bylo potvrzeno ložisko v malé pánvi, podle UZ a CT vyšetření byla popsána objemná tumorózní expanze v pánvi, pravděpodobně z oblasti levého ovaria. Byl doplněn odběr tumor markerů, zjištěna byla iniciálně elevace AFP (AFP 12,1 kUI), ostatní markery byly negativní (LD, hCG, CA125, CA19-9).

U pacientky byla provedena laparotomická revize. Na základě peroperačního nálezu v pánvi bylo popsáno minimum serosangvinolentního ascitu (zaslán k cytologickému vyšetření), děloha byla normální velikosti a tvaru, mobilní, ovarium vlevo spotřebováno hladkostěnným tumorem polotuhé konzistence velikosti přibližně 16×11×6 cm, tuba bez nálezu patologie, adnexa vpravo zcela fyziologického vzhledu, jinak nález v malé pánvi a dutině břišní makroskopicky negativní, palpač­ní revize retroperitonea bez podezření na bulky lymfadenopatii v souladu s negativitou předoperačních zobrazovacích metod (obr. 1). Provedena byla adnexektomie vlevo (obr. 2) – z freeze histologie byl zjištěn neepiteliální germinální tumor, neseminomového typu (tedy dysgerminom nepravděpodobný), nejpravděpodobnější se jevila varianta nezralého teratomu. Provedený výkon (tj. odstranění postižených adnex) u tohoto histologického typu a fertilitu plánujících pacientek se považuje za dostačující, proto byla operace ukončena. Definitivní histologický nález byl odečten jako smíšený germinální tumor ovaria (stadium IA) tvořený nezralým HG teratomem a yolc sac tumorem (obr. 3). Ve výsledcích cytologie z ascitu byl prokázán částečně hemoragický materiál, bez nálezu onkologicky suspektních buněk.

Pooperačně byla pacientka předána k intenzivní péči na Kliniku anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny. Zavedena byla tracheostomická kanyla, po domluvě s neurologem a onkologem ještě dvakrát byla doplněna plazmaferéza. Ve stabilizovaném stavu po 14 dnech od operace byla pacientka přeložena zpět na neurologickou kliniku k pokračování symptomatické léčby paraneoplastické limbické encefalitidy. Na doporučení onkologů bylo doplněno CT vyšetření hrudníku s kontrastem s negativním výsledkem, tj. bez lymfadenopatie mediastina či ložiskových změn plicního parenchymu, kontrolní UZ břicha bez viditelné patologie. Operační výkon byl zajištěn adjuvantní chemoterapií v režimu BEP (bleomycin, etoposid, cisplatina) s redukcí na tři cykly vzhledem k neurologickému stavu pacientky. Byla indikována reverzibilní farmakologická kastrace agonisty GnRH (Diphereline) jako ochrana gonád před plánovanou systémovou chemoterapií.

Už za tři týdny po operaci jsme mohli u pacientky pozorovat výrazné klinické zlepšení, zlepšení psychického stavu s postupně regredující neurologickou symptomatologií. Pacientka už byla orientovaná, klidná, spolupracující, anxiózní, postupně schopná rehabilitace a chůze, komunikovala pomocí psaní, pohybů hlavy, rozuměla, i když mírné zpomalení psychomotorického tempa bylo patrné. Plánovaná chemoterapie proběhla v 1. cyklu za hospitalizace, další dvě série již byly aplikovány ambulantně bez výraznějších obtíží.

Po ukončení adjuvantní chemoterapie byl proveden restaging. Kontrolní tumor markery včetně AFP byly negativní, CT břicha bez nálezu patologie, RTG plic negativní, onkogynekologická kontrola v normě. V rámci neurologických vyšetření proběhla NMR mozku s negativním nálezem, EEG jen s lehce abnormním nálezem, a tudíž možným postupným vysazováním antiepileptik, anti-NMDAR paraneoprotilátky byly negativní. Pacientka byla převedena do dispenzární onkologické péče, dále je v péči neurologa bez reziduálního kognitivního deficitu. Po absolvování doporučené rehabilitace kvůli přetrvávající paréze n. peroneus levé dolní končetiny dochází k úplné restituci motorických funkcí. Po šesti měsících od ukončené chemoterapie u pacientky dochází k obnově menstruačního cyklu.

V naší kazuistice při zpětném hodnocení počátečních příznaků, průběhu onemocnění i nálezu anti-NMDAR protilátek můžeme konstatovat klasický klinický obraz prodělané anti-NMDAR encefalitidy asociované s germinálním tumorem ovaria. Onemocnění se manifestovalo na počátku rozvíjejícími se psychiatrickými příznaky, poruchou chování, potížemi s příjmem potravin a tekutin, poruchou krátkodobé i střednědobé paměti, postupně se objevujícími stavy úzkosti. Počáteční plíživá progrese poruch krátkodobé paměti a poruch komunikace vyústila v náhlý zvrat klinického stavu, kdy se přidaly i parciální epileptické záchvaty, autonomní dysfunkce (např. bradykardie) a progredující porucha vědomí s centrální hypoventilací. I přes typický klinický průběh se zásadním způsobem na příznivém konečném výsledku podílel multidisciplinární přístup a fungující mezioborová spolupráce.

ZÁVĚR

Paraneoplastická symptomatologie je sice vzácnou, ale velice důležitou složkou klinického obrazu zhoubných nádorových onemocnění. V souvislosti se skutečností, že přibližně ve dvou ze tří případů předcházejí projevy PNNS diagnózu vlastního tumoru [21], může být znalost této souvislosti zásadní skutečností z hlediska včasné diagnózy onkologického onemocnění, což významně ovlivňuje prognózu pacientek. Dalším důležitým faktorem znalosti projevů neurologické paraneoplazie je fakt, že nám může pomoci v cíleném pátrání po nádorech určitého typu. Některé PNNS jsou totiž asociovány s určitými typy tumorů. Nezbytná je v případě PNS nutnost mezioborové spolupráce v rámci časné diagnostiky tumoru. Při stanovení diagnózy malignity je zcela zásadní léčba primárního onkologického onemocnění. S efektivní protinádorovou léčbou pozorujeme adekvátní regresi paraneoplastických projevů.

MUDr. Lenka Janzová

Havířská 601

664 84 Zastávka u Brna

e-mail: lenka.janzova@gmail. com