Úspěšná transplantace ovariální tkáně u pacientky s ovariálním selháním po onkologické léčbě

Souhrn

Cíl studie:
Na případu úspěšné transplantace rozmražené ovariální tkáně u mladé ženy s ovariálním selháním po gonadotoxické léčbě karcinomu prsu demonstrovat a diskutovat možnosti tohoto postupu.

Typ práce:
Kazuistika.

Název a sídlo pracoviště:
Sanatorium Pronatal, Praha.

Vlastní pozorování:
Na případu úspěšné transplantace u 33leté pacientky po zamražení ovariální tkáně před zahájením chemoterapie a radioterapie pro karcinom prsu demonstrujeme možnosti tohoto postupu u mladých žen s onkologickou diagnózou a rizikem předčasného ovariálního selhání.

Závěr:
Kryokonzervace ovariální tkáně je jeden z účinných postupů zachování budoucí fertility pacientek před gonadotoxickou léčbou.

Klíčová slova:
ovariální tkáň, kryokonzervace, onkofertilita

ÚVOD

Z údajů mezinárodních registrů vyplývá, že více než 10 % zhoubných nádorových onemocnění je diagnostikováno u mladých pacientů, často ještě před tím, než stačili založit vlastní rodinu. Dokumentován je nárůst incidence těchto onemocnění, ale stejně tak se zvyšuje i procento vyléčených pacientů. Zajištění optimální kvality života vyléčených pacientů – včetně zachování budoucí fertility – se tak stává jedním z významných úkolů onkologických týmů [12]. Nezbytná chemoterapie a radioterapie však často významně poškodí reprodukční funkce s následkem trvalé poruchy plodnosti [13], předčasné ovariální selhání (v závislosti na léčebném protokolu a dávce ) je diagnostikováno u 20–80 % pacientek. Ani pokračující ovariální funkce po onkologické léčbě však není zárukou normální plodnosti – naděje na spontánní koncepci u žen ve věku vyšším než 25 let se udává pouze v 5 % [15]. Dalšími indikacemi mohou být nemoci na podkladě autoimunity, geneticky podmíněná onemocnění spojená s předčasným ovariálním selháním či benigní onemocnění vyžadující ovar­ektomii [17].

Jednou z možností ochrany reprodukčních funkcí je odběr a kryokonzervace ovariální tkáně, které lze provést bez oddalování potřebné onkologické léčby, či dokonce po jejím zahájení [5]. Jako experimentální práce byl tento postup uplatňován již od konce tisíciletí a první těhotenství po ortotopické transplantaci bylo popsáno v roce 2004 [7], v současné době jsou již publikovány soubory s desítkami narozených dětí. I přes veškeré pokroky v této oblasti je však stále nutno počítat pouze s omezenou dobou funkčnosti transplantovaných štěpů a intenzivně řešeným tématem je riziko transplantace tkáně s metastatickými buňkami původního onkologického onemocnění [10].

V České republice některá pracoviště reprodukční medicíny spolupracující s onkologickými pracovišti tento postup pacientkám zajišťují, domácí zkušenosti s transplantací kryokonzervované tkáně doposud publikovány nebyly. Naše kazuistika popisuje pacientku s předčasným ovariálním selháním po léčbě karcinomu prsu, u které jsme po transplantaci dosáhli normalizace hormonálních parametrů a obnovy menstruačního cyklu.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Referujeme o pacientce s negativní rodinnou onkologickou anamnézou, u které byl ve věku 29 let diagnostikován karcinom prsu. Před zahájením onkologické léčby (tumorectomia mammae l. sin., exenteratio axillae l. sin. s následnou chemoterapií a radioterapií) byla provedena resekce ovarií a zamražen ovariální kortex. Ovariální tkáň byla kryokonzervována a následně rozmražena v komerčně dostupných médiích používaných pro embrya (Embryo Freezing Pack a Embryo Thawing Pack (Origio), obsahující propandiol a sacharózu jako kryoprotektivum. Po onkologické léčbě byla dokumentována sekundární amenorea, dva roky po léčbě byla potvrzena dlouhodobá remise, následně onkolog souhlasí s případnou graviditou. Při vstupním vyšetření byla zjištěna děloha v anteverzi-flexi, podélně 60 mm, v děloze atrofické čárkovité endometrium, ovaria velmi malá, homogenní, bez patrných antrálních folikulů, špatně zobrazitelná. Vyšetření ovariální rezervy (FSH 62,7, LH 19,9, AMH méně než 0,1) potvrzuje ovariální selhání. Během následujícího roku FSH postupně stoupá až na hodnotu 139 U/l, LH 62,8 U/l. Rozhodnuto bylo o transplantaci poloviny zamražených vzorků kryokonzervované ovariální tkáně. Dne 16. 10. 2015 byla provedena laparoskopie: pravé ovarium po resekci má podobu „streak“ gonády, transplantace do tohoto ovaria je proto technicky nemožná. Levé ovarium je jen mírně zmenšeno, bez známek folikulární aktivity, v něm byl vypreparován pod tunica albuginea prostor, do kterého bylo vloženo pět proužků rozmražené ovariální tkáně. Po laparoskopii je pacientka zcela bez obtíží, v měsíčních intervalech je monitorována funkce transplantovaných ovariálních štěpů. Při kontrole 2. 2. 2016 byl nalezen v levém ovariu dominantní folikul 18,5 mm v průmětu, následující den 20,5 mm a za 48 hodin byla prokázána ovulace a přítomnost žlutého tělíska s následnou adekvátní sekreční transformací endometria (obr. 1–3). Celý ovulační cyklus byl dokumentován i monitorováním hormonálních hladin (graf 1–3). Snaha o koncepci je komplikována sníženou plodností partnera pacientky. Proto byla v březnu a květnu 2016 provedena stimulace ovaria pro mimotělní oplodnění, pokaždé i přes maximální dávky gonadotropinů pouze monofolikulární vývoj bez zisku oocytu. Pacientka má však od února 2016 pravidelné spontánní menstruační cykly, 26.7. 2016 hladina FSH 11 IU/l, hladina AMH 0,04 ng/ml.

DISKUSE

Kryokonzervace ovariální tkáně u žen s plánovanou gonadotoxickou léčbou a nedokončenými reprodukčními plány se stává rutinním postupem v dobře fungujících centrech reprodukční medicíny [11, 21]. Zamražení ovariální tkáně se uplatňuje především u adolescentních, prepubertálních, či dokonce dětských pacientek, kde žádný jiný z existujících postupů použít nelze [18]. Možnosti tohoto postupu jsou nejlépe doloženy dokumentovanými porody po autotransplantacích [2, 8]. Kritickým časovým úsekem je revaskularizace transplantované tkáně, ke které dochází na podkladě prorůstání novotvořenými cévami. Tato ischemická fáze způsobuje ztrátu 25–95 % přítomných primordiálních folikulů, jejímž důsledkem je redukce objemu štěpu, jeho fibróza a následně pouze omezené funkční přežití [14, 16]. Doba přežití štěpu dále závisí zejména na věku pacientky při odběru tkáně, objemu transplantované tkáně a případné předchozí gonadotoxické léčbě. Hlavní předností po úspěšné transplantaci je obnovení endokrinních i reprodukčních funkcí ovariální tkáně. Obnovení ovariální funkce po úspěšné transplantaci lze očekávat za čtyři až pět měsíců, neboť více než 120 dnů je zapotřebí k zahájení růstu folikulů a přibližně 85 dnů potřebuje folikul k vývoji od preantrálního stadia do zralého folikulu [9]. Imbert ve své práci [10] popisuje průměrnou dobu potřebnou k obnovení funkce štěpu pět měsíců – obnovení funkce štěpu je spojeno s návratem hladin gonadotropinů do premenopauzálních hodnost, hladina AMH zůstala nízká u všech pacientek. Tyto údaje přesně odpovídají naší zkušenosti s výše popsanou pacientkou. Ani přes veškeré pokroky nejsou sjednoceny indikace, zejména věkový limit: zatímco některá centra dodržují horní věkovou hranici 30 let [1, 2], jiná provádějí kryokonzervaci ovariální tkáně až do věku ženy 39 let [6, 17]. K většině publikovaných těhotenství po transplantaci ovariální tkáně došlo však u žen, kterým v době zamražení tkáně bylo méně než 30 let [8].

Rizikem tohoto postupu je především nebezpečí transplantace tkáně obsahující metastatické buňky původního nádoru [3, 20]. Toto riziko závisí především na typu a rozsahu nádoru. S ohledem na riziko metastáz do ovarií byla maligní onemocnění rozdělena do tří kategorií (nízké, střední a vysoké riziko), i tak však údaje o skutečném riziku možných metastáz jsou velmi neúplné. S ohledem na vysoké riziko se kryokonzervace ovariální tkáně s následnou transplantací nedoporučuje u žen po úspěšné léčbě leukemií [4]. Velký důraz je proto kladen na vypracování alternativních strategií – u žen s estrogen-dependentními nádory (především karcinom prsu) lze u velké části pacientek provést stimulaci ovarií s následnou kryokonzervací zralých oocytů či embryí protokolem, který nezvyšuje hladiny estrogenů (gonadotropiny v kombinaci s letrozolem). Dalším nadějným postupem se může v budoucnu stát in vitro maturace primordiálních folikulů – v roce 2014 bylo popsáno první úspěšné těhotenství po použití in vitro maturovaných oocytů [19].

ZÁVĚR

Popsali jsme úspěšnou ortotopickou transplantaci zamražené ovariální tkáně, která vedla k obnovení ovariální funkce u mladé ženy s ovariálním selháním po úspěšné léčbě karcinomu prsu. Kryokonzervace ovariální tkáně je jeden z účinných postupů zachování budoucí fertility pacientek před gonadotoxickou léčbou. S ohledem na prognostický význam věku pacientky je tento postup indikován především u prepubertálních dívek a u mladých dospělých.

Doc. MUDr. Tonko Mardešić, CSc.

Sanatorium Pronatal

Na dlouhé mezi 4/12

147 00 Praha 4

e-mail: sanatorium@pronatal.cz