Vrozené trombofi lní stavy a riziko venózního tromboembolizmu u žen užívajících hormonální antikoncepci

Souhrn

Venózní tromboembolizmus je multifaktoriální onemocnění a je častou příčinou morbidity a mortality. Absolutní riziko je menší než 1/10 000 u žen v reprodukčním věku, avšak hormonální antikoncepce patří mezi časté příčiny venózního tromboembolizmu v této části populace. Riziko trombózy záleží na mnoha faktorech, a to jak na straně ženy, tak na typu antikoncepce. Hematolog může pomoci při výběru antikoncepce u žen s vrozenou trombofilií a u žen po prodělané trombóze – jako velmi výhodné se jeví intrauterinní tělísko s levonorgestrelem. 

Klíčová slova:

trombofilie – hormonální antikoncepce – LNG-IUS

Úvod

Venózní tromboembolizmus (VTE) stále představuje závažný medicínský a sociálně ekonomický problém. Přes rostoucí počet znalostí o etiologii VTE zůstává incidence v populaci stejná (1/1 000) a závisí na věku. Ve věkové kategorii do 45 let je o řád nižší, a to 1/10 000 [1]. VTE je typickým představitelem onemocnění, které se manifestuje po vzájemné interakci genotypu a zevního prostředí. V naší populaci je 5–8 % jedinců s vrozeným trombofilním stavem, z toho polovina jsou ženy. Jedním z nejčastějších získaných rizikových faktorů pro VTE je ve věkové kategorii žen do 45 let hormonální antikoncepce [2].

Cíl práce

V našem sdělení se zabýváme:

• rizikovostí jednotlivých forem antikoncepce k VTE;
• rizikem vzniku VTE u žen s antikoncepcí u vrozených trombofilních stavů a antifosfolipidového syndrom (APS);
• krátkou analýzou dat z našeho souboru 770 žen s trombózou v časové souvislosti s kombinovanou hormonální antikoncepcí;
• výhodami LNG-IUS z pohledu hematologa.

Zhodnocení rizikových faktorů antikoncepce a VTE

Riziko VTE závisí na [3]:

a) typu antikoncepce [4]

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) III. generace zvyšuje 1,7–2krát riziko VTE oproti CHC s gestageny II. generace. Přípravky obsahující cyproteron acetát mají stejné riziko VTE jako III. generace, přípravky obsahující drospirenon pak jako III. generace [4]. Bez zvýšeného rizika s relativním rizikem (RR) VTE 1,0 je intrauterinní tělísko (LNG-IUS) a čistě gestagenní antikoncepce.

Absolutní riziko VTE u jednotlivých druhů antikoncepce shrnuje tab. 1 [3].

b) věku uživatelky

Ženy ve věkové kategorii 45–49 let mají 6krát větší riziko VTE než ve věkové kategorii 15–19 let. V mladší věkové kategorii je nižší incidence VTE a také ženy mají méně dalších rizikových faktorů pro VTE. Incidence VTE ve 40 letech je 0,5–1/10 000 ve srovnání s incidencí 0,5–1/100 000 ve 20 letech [1,2].

c) délce užívání antikoncepce

Riziko VTE také záleží na délce užívání CHC, které je větší v 1. roce užívání (zejména v prvních 6 měsících je 2–3krát vyšší), poté riziko VTE klesá [5].

d) indexu tělesné hmotnosti (BMI)

Ženy s BMI ≥ 25 kg/m² mají 5krát vyšší riziko VTE a u BMI ≥ 30 kg/m² je riziko VTE ještě 10krát vyšší ve srovnání s ženami s BMI 25 kg/m² a nižším [6].

e) přítomnosti dalších rizikových faktorů pro VTE (vrozených či získaných), čemuž se budeme blíže věnovat v další části.

Riziko užívání antikoncepce u vrozených trombofilních stavů a APS

Tomuto problému byl věnován veliký zájem zejména koncem milénia, po popsání dvou nejčastějších vrozených trombofilních stavů – mutace faktoru (F) V Leiden a mutace F II20210a [7–9]. Vrozené trombofilní stavy lze dělit do dvou základních skupin:

1.
mírné – faktor V Leiden v heterozygotní formě a mutace protrombinu F II20210a v heterozygotní formě – jsou frekvenční v populaci a způsobeny jednou mutací;

2.
závažné – deficit proteinu C, proteinu S a antitrombinu, jsou méně časté a způsobené desítkami různých mutací – do závažných trombofilií řadíme i homozygotní formy mutací faktoru V Leiden a F II20210a nebo kombinovanou formu obou mutací v heterozygotní formě.

U žen v 1. skupině lze vyčíslit incidenci VTE u uživatelek CHC následovně: výskyt faktoru V Leiden a protrombinové mutace je 0,49 (95% CI; 0,18–1,07) a 2,0 (0,3–7,2) vs. 0,19 (95% CI; 0,07–0,41) a 0,0 (0–5,5) na 100 roků užívání u žen bez těchto mutací. Jsou tedy spojeny s cca 3–5krát vyšším rizikem VTE [10,11]. U žen se závažnější trombofilií užívajících kombinovanou orální kontracepci (COC) je relativní i absolutní riziko VTE samozřejmě větší. Incidence VTE (na 100 roků užívání) je zde u uživatelek s CHC s oběma mutacemi v heterozygotní či homozygotní formě mutace CHC 0,86 (95% CI; 0,10–3,11) vs. 0,19 (95% CI; 0,07–0,41) u žen bez těchto mutací [10,12,13]. Vysoké riziko VTE je při deficitu antitrombinu [14]. Po nasazení CHC ženě s deficitem antitrombinu (samozřejmě dosud nedia gnostikovaným) hrozí, že dojde k trombotické příhodě v prvních 6 měsících po nasazení až v 70–80 %. Tyto trombózy jsou pak většinou rozsáhlé, pánevní a často komplikované plicní embolií. O něco méně dat je o riziku VTE u deficitu proteinu C a S. Zde se původně udávalo, že riziko je 6–10krát vyšší, ale záleží také na typu deficitu [15]. Nicméně v dalších letech se na základě nových prací riziko vyčíslilo jako nižší [16]. Při homozygotní formě leidenské mutace je riziko VTE ještě 10krát vyšší ve srovnání s heterozygotní formou [17].

Riziko VTE u žen s antikoncepcí shrnuje tab. 2 [18].

Při hodnocení výsledků studií a metaanalýz si nelze nevšimnout rozdílných dat, zejména u deficitů přirozených inhibitorů krevního srážení, tedy proteinu C, S a antitrombinu. Je to dáno faktem, že existuje několik typů deficitů s rozdílným sklonem k trombóze dle mutace v genu, jichž je několik desítek.

Analýza dat z našeho souboru 770 žen s VTE v časové souvislosti s CHC

Krátce zmíníme naše zkušenosti s trombózou u žen v časové souvislosti s CHC, protože svým způsobem potvrzují výše uvedené, jsou cenné pro doporučení v naší klinické praxi a byly  opakovaně detailně analyzovány a publikovány [19,20]. Cílem bylo zhodnotit četnost dědičné nebo získané trombofilie v kohortě 70 žen s cévní mozkovou příhodou (ischemická cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka a centrální venózní trombóza) a v kohortě 700 žen s VTE ve spojení s CHC. Rozdílná velikost obou kohort koresponduje s výskytem těchto příhod v souvislosti s CHC. Etiopatofyziologie těchto dvou typů trombózy je odlišná, a proto je odlišná i frekvence dědičných a získaných rizikových faktorů. Dědičná trombofilie byla signifikantně častější v podskupině s VTE (42 vs. 24 %). Faktor V Leiden byl nejčastějším trombofilním stavem v obou kohortách, nicméně ve skupině s VTE byl u více než 50 % případů přítomen i další rizikový faktor pro trombózu a také převládaly distální trombózy, tudíž by při řádné profylaxi k trombózám s velkou pravděpodobností nedošlo. Kouření se vyskytlo v 70 % případů arteriálních trombóz. Ani v jednom případě ze 770 žen nedošlo k trombóze v souvislosti s LNG-IUS.

Výhody LNG-IUS z pohledu hematologa

Vzhledem k faktu, že relativní riziko VTE je u této formy antikoncepce 1,0 (tedy bez zvýšení rizika), považujeme tuto formu antikoncepce jako výhodnou zejména v těchto situacích (při plném vědomí, že výběr antikoncepce je finálně jedině na gynekologovi):

• u asymptomatických žen s vrozeným či získaným trombofilním stavem;
• u žen po prodělané VTE je výhodná ochrana před graviditou – dnes velmi často používaná přímá orální antikoagulancia (DOACs) jsou v graviditě kontraindikována [21];
• prevence menoragie u žen na DOACs, ta jsou spojena se zvýšeným rizikem slizničního krvácení a téměř 30 % žen má silné menstruační krvácení, které je pro ženu naprosto neakceptovatelné z hlediska kvality života [22];
• u žen s vrozeným krvácivým stavem, ty je také nutné zmínit, protože vzhledem k nižší incidenci v populaci jim není vždy věnována adekvátní pozornost – jedná se zejména o ženy s von Willebandovou chorobou či o přenašečky hemofilie [23,24].

Závěr a doporučení

O antikoncepci, trombofilních stavech a riziku trombózy bylo v posledních 30 letech skutečně hodně napsáno a můžeme říct, že máme dostatek dat, jak u každé jednotlivé ženy postupovat. V jednotlivých bodech lze shrnout důležitá fakta:

1.
Plošné testování na vrozenou trombofilii není před nasazením antikoncepce doporučováno [25,26].

2.
Doporučení pro ženy s vrozeným trombofilním stavem a s antifosfolipidovým syndromem [27] s negativní osobní i rodinou anamnézou VTE z pohledu hematologa shrnuje tab. 3.

Toto doporučení je výhodné pro klinickou praxi, ale otázkou je toho času indikace vyšetření trombofilního stavu u ženy s negativní osobní i rodinnou anamnézou VTE. Obecně dochází ve světě k redukci indikací vyšetření těchto stavů, což neplatí pro situaci u nás.

V každém případě je nutné ženě vyčíslit míru rizika VTE s ohledem k dalším osobním rizikovým faktorům pro trombózu. Důležitým údajem je i kouření, tak jak bylo evidentní v našem souboru ve vztahu k arteriálním trombózám. Velmi podstatné je ale zmínit nejen relativní riziko VTE, ale i absolutní riziko. To udává skutečný výskyt trombózy, což vede u většiny žen k poklesu obavy. Samozřejmě finální rozhodnutí je vždy na ženě a gynekologovi.

Závěrem lze shrnout, že z hlediska hematologického je nejlepší volbou taková antikoncepce, která riziko VTE vůbec nezvyšuje. Mezi tyto přípravky patří LNG-IUS, např. Levosert.