Efektivita a bezpečnost solifenacinu v běžné praxi – klinické hodnocení fáze IV

Overview

Cíl studie:
Pojmem hyperaktivní měchýř (overactive bladder - OAB) označujeme soubor symptomů zahrnující urgence, frekvence, nykturie a v některých případech rovněž urgentní inkontinenci. Anticholinergika jsou nejčastěji užívanou léčbou OAB. Cílem práce bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost solifenacinu v léčbě OAB v běžné klinické praxi.

Materiál a metody:
Do studie bylo zahrnuto celkem 344 pacientů trpících OAB. Z celkového počtu bylo 311 žen a 33 mužů. Průměrný věk souboru byl 57,04 let. Pacienti byli léčeni solifenacinem v dávce 5 mg nebo 10 mg ve flexibilním dávkovacím schématu.

Efektivita léčby byla hodnocena dotazníkovými metodami a pomocí analýzy mikčních deníků.

Bezpečnost byla hodnocena na základě údajů o výskytu nežádoucích účinků.

Výsledky:
Při hodnocení subjektivních parametrů bylo dosaženo signifikantního zlepšení průměrné hodnoty škály kondice močového měchýře z 4,83 na 3,29. Frekvence močení klesla ve srovnání s výchozím stavem o 31,19 %, počet probuzení ze spánku kvůli močení poklesl o 54,65 % a počet epizod inkontinence poklesl o 90,19 %.

Průměrný počet epizod urgence poklesl na během léčby z 12,46/24 hod. na 7,28/24 hod. (41,6 %). Průměrná závažnost urgence se snížila z 2,43 na 1,55 (-37,24 %).

Nežádoucí účinky se vyskytly u celkem 19 pacientů (5,52 %) mezi návštěvami 1 a 2 a u 16 pacientů (4,68 %) mezi návštěvami 2 a 3.

Závěr:
Výsledky našeho klinického hodnocení fáze IV potvrzují údaje randomizovaných klinických studií fáze III o vysoké efektivitě a bezpečnosti a výborné tolerabilitě solifenacinu v léčbě symptomů hyperaktivního měchýře.

Klíčová slova:
inkontinence moči, detruzor, urgence, anticholinergika.

ÚVOD

Pojmem hyperaktivní měchýř (overactive bladder - OAB) označujeme soubor symptomů ukazujících na možnou dysfunkci dolních močových cest. Charakteristickým symptomem je závažná urgence, zpravidla doprovázená častým močením (frekvencemi), nykturií (močením v noci) a v některých případech rovněž urgentní inkontinencí (únik moči při neodolatelném nucení na močení). Urgence je definována jako náhle vzniklý pocit silného nucení na močení, který je velmi obtížné potlačit [1].

Hyperaktivní měchýř patří k nejčastějším chronickým zdravotním problémům, podle odhadů trpí tímto problémem asi 16 % dospělé evropské populace [2].

Hyperaktivní měchýř není sice spojen s vysokou morbiditou či mortalitou, má však zásadní vliv na kvalitu života postižených pacientů.

V etiopatogenezi OAB hraje nejspíše hlavní roli porucha aferencí močového měchýře s následným zvýšením aferentního inputu směrem k CNS. Jednou z nejdůležitějších struktur v kontrole funkce dolních močových cest jsou muskarinové receptory. Donedávna se soudilo, že tyto receptory hrají roli pouze v procesu přenosu nervového podráždění z parasympatického nervového vlákna na svalovou buňku detruzoru – tedy na eferentní straně mikčního reflexu. Velmi důležitým poznatkem poslední doby je, že se muskarinové receptory nevyskytují jen ve svalových buňkách detruzoru, ale i v uroteliálních buňkách a v buňkách parasympatických a sympatických nervových zakončení (presynaptické muskarinové receptory), a že tedy sehrávají velmi důležitou roli rovněž při aktivaci aferentní větve mikčního reflexu [3].

Anticholinergika jsou proto nejčastěji užívanou skupinou ve farmakoterapii hyperaktivního měchýře [4].

Solifenacin je anticholinergikum vyznačující se vysokou selektivní afinitou k M₃ receptorům detruzoru - má k tomuto receptoru 5krát vyšší afinitu než k receptoru M₁ [5].

Po perorálním podání se solifenacin velmi dobře absorbuje, jeho celková biologická dostupnost činí až 90 %. Absorpce není ovlivněna současným příjmem potravy, věkem ani pohlavím. Maximálních sérových hladin je dosahováno asi 3-8 hodin po podání. Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu 45-68 hod. jsou sérové hladiny velmi stabilní i při podávání 1x denně. Solifenacin je metabolizován v játrech, ale ze 70 % se vylučuje ledvinami, proto by měla být celková dávka solifenacinu redukována u pacientů s vážnou renální nedostatečností.

Cílem naší studie fáze IV. bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost solifenacinu v běžné klinické praxi a dosažené výsledky srovnat s výsledky studií fáze III.

MATERIÁL A METODY

Design studie

Studie byla koncipována jako studie IV. fáze s flexibilním dávkovacím režimem – po týdenní vymývací periodě zpracovali pacienti třídenní mikční denník, poté byla zahájena terapie solifenacinem v dávce 5 nebo 10 mg podle uvážení lékaře, pacienti léčení dávkou 5 mg solifenacinu měli po měsíci léčby možnost zvolit zvýšení celkové dávky na 10 mg. Celková doba léčby byla 3 měsíce. Během doby trvání studie proběhly 3 návštěvy: před zahájením terapie („base-line“ – V1), po 4 týdnech terapie (V2) a po dalších 8 týdnech terapie (V3).

Studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací a zásadami správné klinické praxe.

Pacienti

Do studie bylo zahrnuto celkem 344 pacientů starších 18 let trpících symptomy hyperaktivního měchýře. Z celkového počtu bylo 311 žen a 33 mužů. Průměrný věk souboru byl 57,04 let. Z celkového počtu trpělo 185 (53,8 %) pacientů suchým a 159 (46,2 %) pacientů mokrým hyperaktivním měchýřem. Před zahájením studie bylo bez úspěchu léčeno celkem 141 (40,9 %) pacientů jiným anticholinergikem (léčba byla ukončena pro malý efekt nebo pro nežádoucí účinky).

Vylučovací kritéria pro zařazení byla podobná jako v jiných studiích věnujících se problematice OAB: klinicky dominující stresová inkontinence moči, infekce dolních cest močových, intersticiální cystitida, neobjasněná hematurie, stavy po radiační léčbě pánve, maligní onemocnění, závažná renální a hepatální onemocnění, výtoková obstrukce s rizikem močové retence, přítomnost permanentního katétru, evakuace moči intermitentní katetrizací a polyurie nad 3000 ml/24 h.

Hodnocené parametry

Efektivita léčby byla hodnocena subjektivními a semiobjektivními parametry. Na každé návštěvě byla hodnocena šestistupňová škála stavu močového měchýře Patient Perception of Bladder Condition – PPBC/PBC (Pacientovo vnímání stavu močového měchýře) – čím vyšší skóre, tím závažnější problémy v souvislosti s močovým měchýřem (tab. 1) [6].

Semiobjektivní parametry byly získány rozborem třídenních mikčních deníků. Hodnotili jsme průměrný počet mikcí/24 h., počet epizod inkontinence, počet přerušení spánku, počet nykturií a počet a závažnost urgencí. Závažnost urgencí byla hodnocena pomocí pětistupňové škály Patient Perception of Intensity of Urgency Scale – PPIUS (Škála pacientova vnímání intenzity urgence) – čím vyšší skóre, tím závažnější urgence (tab. 2) [7].

Bezpečnost byla hodnocena na základě údajů o výskytu nežádoucích účinků.

Analýza dat

Ke statistickému hodnocení dat byl užit párový Studentův t-test. U parametrů získaných rozborem mikčních deníků byla navíc kalkulována procentuální změna oproti výchozímu stavu (base-line). V případě nenormální distribuce dat jsou uváděny hodnoty mediánu. Do kalkulace výskytu nežádoucích účinků byla zahrnuta data všech pacientů, kteří v rámci studie užili alespoň jednu dávku solifenacinu.

VÝSLEDKY

Efektivita

Studii dokončilo 342 ze 344 pacientů (99,42 %), studii ukončily 2 pacientky užívající 5 mg solifenacinu mezi návštěvou 1 a 2.

Mezi návštěvou 1 a 2 užívalo 5 mg solifenacinu 335 pacientů, dávku 10 mg solifenacinu užívalo 9 pacientů, mezi návštěvou 2 a 3 užívalo 5 mg solifenacinu 330 pacientů, dávku 10 mg solifenacinu 12 pacientů. Podíl pacientů užívajících dávku 10 mg v souboru byl natolik nízký, že neovlivňoval statistické hodnocení souboru, proto byl soubor statisticky hodnocen jako jeden celek.

Při hodnocení subjektivních parametrů bylo dosaženo signifikantního zlepšení průměrné hodnoty škály kondice močového měchýře z 4,83 (V1) na 3,37 (V2), resp. 3,29 (V3). Rovněž se změnila distribuce hodnot škály kondice močového měchýře se signifikantním snížením zastoupení nejzávažnějších stupňů 5 a 6. (tab. 3, tab. 4, obr. 1).

Při hodnocení semiobjektivních údajů byl během léčby zaznamenán statisticky významný pokles počtu mikcí, pokles počtu epizod inkontinence i pokles počtu probuzení kvůli nočnímu močení. Výsledky shrnuje tabulka 5. Frekvence mikcí klesla při návštěvě V3 ve srovnání s výchozím stavem (V1) o 31,19 %, počet probuzení ze spánku kvůli močení poklesl o 54,65 % a počet epizod inkontinence poklesl o 90,19 % (obr. 2).

Velká pozornost byla věnována vlivu léčby na urgence, která je považována za vedoucí symptom hyperaktivního měchýře. Průměrný počet epizod urgence stupně 1-4 poklesl během léčby z 12,46/24 hod. na 7,28/24 hod., což znamená pokles o 41,57 %. Průměrná závažnost urgence se snížila z 2,43 na 1,55 (-37,24 %). Analýza distribuce jednotlivých stupňů urgence při jednotlivých návštěvách ukazuje signifikantní pokles počtu nejzávažnějších urgencí stupně 3 a 4. Výsledky ukazuje tabulka 5, 6 a 7 a obrázky 2, 3 a 4.

Bezpečnost

Během trvání studie nebyl zaznamenán výskyt závažného nežádoucího účinku (ohrožení života, vážné ohrožení zdraví, nutnost hospitalizace, prodloužení stávající hospitalizace).

Nežádoucí účinky se vyskytly u celkem 19 (5,52 %) pacientů mezi návštěvami 1 a 2 a u 16 (4,68 %) pacientů mezi návštěvami 2 a 3. Nejčastěji udávaným nežádoucím účinkem byla obtěžující suchost v ústech (8 pacientů mezi vizitami 1 a 2 – 2,32 %, 7 pacientů mezi vizitami 2 a 3 – 2,05 %) a obtěžující obstipace (4 pacienti mezi vizitami 1 a 2 – 1,16 %, 6 pacientů mezi vizitami 2 a 3 – 1,75 %).

Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby se vyskytly u 2 pacientek léčených solifenacinem v dávce 5 mg. Obou případech se jednalo o netolerovatelnou suchost v ústech.

DISKUSE

Ve studiích srovnávajících solifenacin s placebem bylo dosaženo vysoce signifikantní redukce všech symptomů OAB [8].

Podle Chappleovy analýzy 4 velkých multicentrických studií provedených na více než 2800 pacientech bylo dosaženo u pacientů léčených solifenacinem v dávce 5 mg/denně redukce epizod urgence o 66,1 %, redukce epizod inkontinence o 90 %, redukce frekvence mikcí o 19,4 %. Mikční objem se zvýšil o 19 %. Poprvé byla též zaznamenána statisticky významná redukce počtu nykturií, a to o 36,4 %. Ve 29 % případů z těch pacientů, kteří na počátku studie udávali urgence, tyto po 3 měsících léčby zcela odezněly, v 51 % případů z těch pacientů, kteří na počátku udávali inkontinenci, se již tato po 3 měsících léčby nevyskytovala. Ve všech parametrech solifenacin statisticky vysoce signifikantně převýšil placebo.

Rovněž z hlediska bezpečnosti byly dosaženy pozoruhodné výsledky. Léčbu v důsledku nežádoucích účinků předčasně ukončilo 2,8 % pacientů léčených solifenacinem v dávce 5 mg denně, což je dokonce méně než ve skupině léčené placebem (4,4 %). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří sucho v ústech, obstipace a rozmazané vidění [9].

Haab zkoumal ve své studii výsledky dlouhodobé terapie solifenacinem [10]. Po 52 týdnech léčby zaznamenal redukce frekvencí o 23 % oproti výchozímu stavu, redukce nykturií o 32 % výchozího stavu a redukce urgencí o 63 % výchozího stavu. Oproti výsledkům dosaženým léčbou trvající 4 nebo 12 týdnů bylo prokázáno ve všech sledovaných parametrech ještě další signifikantní zlepšení. Naopak u nežádoucích účinků nedošlo při dlouhodobém užívání k nárůstu frekvence nebo závažnosti. Celou studii dokončilo 81 % pacientů, jen 4,7 % pacientů ukončilo účast ve studii v důsledku nežádoucích účinků. To jsou lepší výsledky než ve srovnatelných studiích provedených s oxybutininem (46 % dokončilo studii, 24 % ukončilo v důsledku nežádoucích účinků) a trospiem (75 % dokončilo studii, 6 % ukončilo pro nežádoucí účinky). Haab z toho dovozuje vysokou efektivitu solifenacinu v dlouhodobém užívání.

Vliv léčby solifenacinem na kvalitu života pacientů hodnotil ve své metaanalýze Kelleher [11].

Ve skupině pacientů léčených solifenacinem zaznamenal signifikantně vyšší nárůst kvality života ve všech doménách King’s Health Questionnaire (KHQ) ve srovnání se skupinou pacientů léčených placebem. V naší studii jsme hodnocení kvality života pomocí dotazníku KHQ neprováděli pro jeho relativní rozsáhlost ve snaze přiblížit naše klinické hodnocení co nejblíže denní praxi.

Do naší studie bylo zahrnuto celkem 344 pacientů se symptomy hyperaktivního měchýře.

Z těchto pacientů bylo již v minulosti léčeno celkem 141 (40,9 %) pacientů alespoň jedním jiným anticholinergikem, léčbu však ukončilo 85 pacientů pro nedostatečnou účinnost a 56 pro nežádoucí účinky spojené s léčbou. Otázkou zůstává, jak mohl tento fakt ovlivnit výsledky naší studie. K vyloučení možnosti vlivu koncentrace tzv. „non-responderů“ by jistě bylo zajímavé uvažovat o provedení studie účinnosti a bezpečnosti solifenacinu v populaci pacientů s OAB, kteří dosud nebyli vůbec léčeni.

Srovnání literárních údajů s výsledky naší studie ukazuje na podobné výsledky efektivity léčby solifenacinem v jednotlivých sledovaných parametrech. Za povšimnutí stojí především vliv léčby solifenacinem na urgence, které jsou pacienty hodnoceny jako nejvíce obtěžující symtomy OAB s největším dopadem na kvalitu života. Během studie došlo k více než 40% redukci absolutního počtu epizod urgence, rovněž závažnost urgence se snížila téměř o 40 %. Zásadní efekt solifenacinu lze pozorovat především v redukci nejzávažnějších stupňů urgence. U urgencí 3. stupně (silné nucení - močení jsem nemohl/a oddálit, ale musel/a jsem spěchat na toaletu, abych se nepomočil/a) došlo poklesu z 4,94/ 24 hod. na 0,61/ 24 hod. a u urgencí 4. stupně (urgentní únik moči - pomočil/a jsem se před příchodem na toaletu) došlo k poklesu z 1,15/ 24 hod. na 0,06/ 24 hod. Tyto výsledky považujeme za zásadní pro klinickou praxi zejména z perspektivy pacientů, kterým redukce počtu nejzávažnějších urgencí umožňuje delší pobyt mimo domov bez obav z pomočení, cestování a další společenské aktivity. Právě toto hodnotili pacienti jako největší přínos léčby solifenacinem. Pokles počtu urgencí nižších stupňů nebyl statisticky významný, což lze vysvětlit přesunem urgencí ze závažných stupňů 3. a 4. do méně závažných stupňů 1. a 2.

Rovněž z hlediska compliance pacientů s léčbou jsme dosáhli obdobných výsledků jako autoři velkých randomizovaných studií. Výsledky naší studie potvrzují i vysokou bezpečnost a dobrou tolerabilitu solifenacinu. Zaznamenali jsme jen velmi malé procento výskytu nežádoucích účinků, z nichž nejčastěji se vyskytovala suchost v ústech a obstipace. Frekvence nežádoucích účinků je v naší studii ještě podstatně nižší než ve výše citovaných studiích.

ZÁVĚR

Komplex symptomů hyperaktivního měchýře je jedním z nejaktuálnějších problémů současné urologie a urogynekologie. Diagnostice a léčbě hyperaktivního měchýře se věnuje stále větší počet gynekologů a urologů. Výsledky našeho klinického hodnocení fáze IV potvrzují údaje randomizovaných klinických studií fáze III o vysoké efektivitě a bezpečnosti a výborné tolerabilitě solifenacinu v léčbě symptomů hyperaktivního měchýře.

MUDr. Jan Krhut, Ph.D.

Urologické oddělení FNsP

Tř. 17. listopadu 1790

708 52 Ostrava - Poruba

e-mail: jan.krhut@fnspo.cz