Běžný variabilní imunodeficit v těhotenství (soubor kazuistik)

Běžný variabilní imunodeficit (CVID) je nejčastější symptomatickou primární poruchou protilátkové imunity. Jeho projevem jsou zejména opakované bakteriální infekce postihující zejména dýchací cesty. Vzhledem ke zlepšení péče o pacienty s hypogamaglobulinémií v posledních letech se stále častěji setkáváme s těhotenstvím postižených žen. Otěhotní-li žena s CVID, jde nejen o zátěž nemocné, ale ohrožen je i plod, který svou hladinu imunoglobulinů (Ig) v prvních měsících života získává přestupem matčiných protilátek placentou. V průběhu gravidity je tedy nezbytné ve spolupráci s imunologem adekvátně substituovat chybějící mateřské protilátky exogenně podávanými imunoglobuliny, a tím zajistit nejen nekomplikovaný průběh gravidity, ale i dostatečný přestup protilátek do oběhu plodu. Námi prezentovaný soubor je tvořen pěti těhotnými pacientkami s CVID sledovanými v letech 2002 – 2007, které byly léčeny substitucí intravenózním imunoglobulinem v průběhu těhotenství. V termínu byl u všech vyvolán porod po načasování poslední dávky imunoglobulinové léčby. Způsob vedení porodu byl zvolen podle porodnické indikace. Všechna těhotenství skončila porodem fyziologického novorozence.

Klíčová slova:
imunoglobuliny, primární imunodeficit, běžný variabilní imunodeficit, těhotenství, porod.

ÚVOD

Běžný variabilní imunodeficit (common variable immunodeficiency – CVID ) je nejčastěji se vyskytující symptomatickou primární poruchou humorální imunity. Je charakterizován porušenou tvorbou protilátek, jejíž nejvýznamnější laboratorní manifestací jsou nízké hladiny IgG, IgA a někdy i IgM. Důsledkem humorálního imunodeficitu jsou časté a opakující se infekce, zejména respiračního ústrojí. Jde o heterogenní skupinu imunitních poruch nejasné etiologie. Onemocnění se může projevit v jakémkoli věku (odtud dřívější název získaná primární agamaglobulinémie), nejčastěji však ve dvou věkových kategoriích: 6 - 10 let a 26 - 30 let [1, 4]. Touto poruchou jsou postiženy ženy i muži rovnoměrně s prevalencí 1: 20 000 – 1:100 000. V České republice je sledováno přibližně 250 osob [J. Litzman, nepublikované sdělení]. Nemocným je doplňována hladina imunoglobulinů pravidelnými infuzemi humánního imunoglobulinu. V současné době jsou k dispozici imunoglobuliny pro podání intravenózní (IVIG), subkutánní a stále se uplatňují i preparáty podávané intramuskulárně (IMIG). Otěhotní-li žena léčená pro CVID, potřebuje protilátky nejen pro správnou funkci své vlastní imunity, ale předává je i vyvíjejícímu se plodu. Ten z takto transplacentárně získaných imunoglobulinů čerpá až do zahájení vlastní tvorby protilátek.

SOUBOR KAZUISTIK

V letech 2002 – 2007 porodilo na Gynekologicko-porodnické klinice FN Brno pět žen léčených s CVID ve věku 21 – 39 let. Všechny ženy otěhotněly spontánně, bez nutnosti indukce ovulace nebo užití metod asistované reprodukce. U tří z nich šlo o první graviditu ukončenou porodem v termínu. Jedna žena byla tercigravida/ tercipara a další sextigravida/ kvartipara. Všechny ženy byly léčeny pro CVID již před otěhotněním. Předchozí anamnéza onemocnění trvala ve čtyřech případech od jednoho do tří let, infekční komplikace se u těchto žen při substituční terapii imunoglobuliny nevyskytovaly. Jedna žena byla sledována a léčena již třináct let s četnými zánětlivými komplikacemi. Léčila se opakovaně pro záněty dýchacích cest a prodělala septickou gonitidu s nutností totální náhrady kolenního kloubu.

Těhotenství probíhala u dvou žen bez komplikací, kromě pravidelných dávek IVIG nebyla nutná speciální terapie. Dávkování IVIG bylo individuální podle hmotnosti pacientek před otěhotněním. U jedné z žen byla provedena amniocentéza pro pozitivní biochemický screening vrozených vývojových vad v 16. týdnu gravidity. Výsledný karyotyp plodu byl normální. Jedna těhotná žena byla sledována s gestačním diabetem. Celé těhotenství proběhlo bez nutnosti terapie inzulinem. Infekční komplikace se vyskytly pouze u jedné těhotné. Tato gravidní žena trpěla na opakované zánětlivé komplikace již před otěhotněním a v graviditě prodělala dvakrát bronchitidu. Vždy byla přeléčena perorálními antibiotiky.

Všechny ženy porodily mezi 38. a 40. týdnem těhotenství. Vzhledem k nutnosti časování podání IgG byl u všech porod indukován podáním prostaglandinů. Porod byl vyvolán u čtyř těhotných za 4 – 5 dní po poslední dávce IVIG. U jedné ženy došlo k odtoku plodové vody bez nástupu kontrakční činnosti. Za této situace hrozí riziko intraamniální infekce a porod bývá indukován za 24 hodin od odtoku plodové vody. V tomto případě byla podána infuze IVIG, byly monitorovány hladiny zánětlivých markerů a porod byl indukován třetí den.

Dvě ženy porodily nekomplikovaně vaginálně, jeden porod byl ukončen kleštěmi pro hrozící hypoxii v druhé době porodní. Dvě těhotenství byla ukončena císařským řezem vždy z porodnické indikace. V jednom případě pro insuficienci placenty při pozitivním oxytocinovém zátěžovém testu a v druhém případě pro cervikokorporální dystokii a nepostupující porod. Byly porozeny tři dívky a dva chlapci o hmotnosti od 2550 g do 3150 g. Všech pět žen po porodu zahájilo kojení.

Tvrzení, že ženy s CVID mají vyšší riziko spontánního abortu [7, 8] se v našem souboru nepodařilo potvrdit. Pouze jedna z pěti žen měla v anamnéze jeden spontánní abort (tab. 1).

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

V prvním případě šlo o 23letou primigravidu s CVID, který byl diagnostikován jeden rok před otěhotněním. Před graviditou i v jejím průběhu probíhala terapie IVIG v dávce 330 mg/kg/4 týdny, od 32. týdne gravidity jednou za tři týdny. Gravidita probíhala nekomplikovaně. Ve 38. týdnu těhotenství byla pacientka hospitalizována a bylo aplikováno 350 mg/kg IVIG pět dnů před indukcí porodu. Vzhledem k suspektnímu kardiotokogramu byl proveden oxytocinový zátěžový test, který byl patologický. Na jeho základě bylo těhotenství ukončeno císařským řezem. Narodila se zdravá dívka o hmotnosti 2900 gramů, Apgar skóre 9, 10, 10. Poporodní období proběhlo bez komplikací, pacientka plně kojila.

Druhou pacientkou byla 37letá tercigravida, tercipara. Oba předchozí porody proběhly v termínu, bez komplikací, ještě před stanovením diagnózy CVID. Byla opakovaně léčena pro infekce horních cest dýchacích a bronchopneumonie. Tři roky před sledovaným těhotenstvím již byla léčena pro CVID pomocí IVIG, tato léčba pokračovala i v těhotenství v dávce 480 mg/kg/4 týdny. V 16. týdnu gravidity byl proveden odběr plodové vody při pozitivním biochemickém screeningu vrozených vývojových vad. Výsledek prokázal normální karyotyp. K předporodní infuzi byla přijata v 39. týdnu, bylo podáno 500 mg/kg IVIG a následně byl porod vyvolán prostaglandiny. Porod i poporodní období bylo bez komplikací. Narodila se zdravá dívka o hmotnosti 3150 gramů, Apgar skóre 10, 10, 10. Byla plně kojena.

Třetí pacientce bylo 31 let. Pro CVID byla léčena již 18 let, diagnóza byla stanovena při probíhající septické gonitidě. Následně vzniklá ankylóza byla ve 26 letech řešena implantací totální endoprotézy (TEP). I přes substituční léčbu IVIG v dávce 450 mg/kg/4 týdny v těhotenství prodělala dvě bronchitidy vyžadující perorální antibiotickou terapii. Od 32. týdne byla terapie navýšena na dávku 510 mg/kg/3 týdny. Ve 39. týdnu byla přijata k předporodní infuzi IVIG. Bylo aplikováno posledních 540 mg/kg IVIG, za pět dnů byl porod indukován prostaglandiny. Po rozvoji pravidelných kontrakcí nedošlo k progresi nálezu na porodních cestách, na kardiotokogramu se objevily známky počínající hypoxie. Z těchto důvodů byl porod ukončen císařským řezem. Narodila se dívka o hmotnosti 3130 gramů, Apgar skóre 6, 7, 9. V poporodním období byla nutná antibiotická terapie matky pro exacerbaci chronické bronchitidy.

Ve čtvrtém případě šlo o 39letou sextigravidu, kvadriparu, která měla v anamnéze tři spontánní vaginální porody, jedno umělé ukončení těhotenství a jeden spontánní abort v 11. týdnu gravidity. S CVID byla léčena dva roky. Těhotenství probíhalo bez komplikací, pacientka byla substituována 220 mg/kg/4 týdny IVIG do 32. týdne gravidity, poté byla dávka navýšena na 303 mg/kg/3 týdny. Těhotná byla sledována pro poruchu glukózové tolerance, pouze na dietě. Ve 40. týdnu byla přijata pro odtok plodové vody, bez spontánního nástupu kontrakční činnosti. Po přijetí bylo podáno 380 mg/kg IVIG a za dva dny byl vzhledem k odtoku plodové vody vyvolán porod prostaglandiny. Porod proběhl bez komplikací, narodil se chlapec o hmotnosti 3100 gramů, Apgar skóre 9, 10, 10. Poporodní období nebylo komplikováno, novorozenec byl plně kojen.

Pátou pacientkou byla 21letá primigravida, dlouhodobě léčená pro CVID podáváním intramuskulárního imunoglobulinu. Přes nízké sérové hladiny IgG, IgA i IgM neměla závažné klinické problémy. V graviditě se nevyskytly komplikace, pokračovala terapie intramuskulární cestou v dávce 1,6 g/2 týdny, tj. 3,2 mg/kg/2 týdny. Ve 37. týdnu těhotenství byla přijata k peripartální aplikaci imunoglobulinu intravenózně, první den bylo podáno 2,5 a 5 g IVIG., druhý den 7,5 a 10 g IVIG. Po třech dnech byl vyvolán porod aplikací prostaglandinu extraamniálně. Pro hypoxii ve druhé době porodní byl porod ukončen vaginální extrakční operací. Narodil se chlapec vážící 2550 gramů, Apgar skóre 6, 8, 9. Novorozenec byl kojen.

DISKUSE

Etiopatogeneze onemocnění stále není zcela objasněna [2, 4, 7]. Diagnóza se stanovuje průkazem poruchy specifické imunitní odpovědi u hypogamaglobulinemika a vyloučením jiných příčin hypogamaglobulinémie. U více než poloviny pacientů s CVID však nacházíme i defekt v aktivaci T-buněk. Jde tedy jistě o komplexnější poruchu, jejímž výsledkem jsou snížené hladiny IgG, IgA a často i IgM v séru [2, 5].

Klinicky se CVID manifestuje opakovanými infekcemi, a to zejména pyogenními respiračního ústrojí. Další příznaky mohou být z postižení trávicího systému, například atrofická gastritida s perniciózní anémií. Objeví-li se průjmy s malabsorpcí, je třeba myslet na onemocnění Giardia lamblia [8]. U pacientů s CVID se také častěji setkáme s autoimunitními onemocněními a výskytem granulomů. Také jsou ve vyšším riziku vzniku malignit typu lymfomu a žaludečního karcinomu.

Laboratorně diagnózu potvrdíme vyšetřením hladin imunoglobulinů v séru, kdy nalézáme hodnoty celkově pod 300 mg/dl a hladinu IgG pod 250 mg/dl [7]. Hladina B-lymfocytů bývá obvykle v normě.

Léčba CVID spočívá v exogenní substituci chybějících imunoglobulinů. Cílem je snížit počet a závažnost opakovaných infekcí. Běžná udržovací dávka humánního imunoglobulinu je 200–800 mg/ kg tělesné hmotnosti měsíčně. Lze jej podávat intravenózně, intramuskulárně i subkutánně. Není-li humánní imunoglobulin k dispozici, lze podat infuzi s humánní plazmou. Při bakteriální infekci podáváme antibiotika.

Vzhledem k tomu, že se značná část pacientů manifestuje již ve druhém a třetím deceniu a nemoc postihuje obě pohlaví, je jasné, že se musíme setkávat s těhotnými ženami léčenými pro CVID. Udává se, že ženy s CVID jsou ve vyšším riziku výskytu spontánních abortů, často septických. Naopak dále v průběhu těhotenství není zřejmě vyšší riziko infekce [7, 8]. V graviditě se ve spolupráci s imunologem pokračuje v aplikaci intravenózního humánního imunoglobulinu, zpravidla v dávce 400 mg na kg tělesné hmotnosti za 4 týdny (tab. 2). V těhotenství má substituce IgG význam nejen pro klinický stav matky, a tím nepřímo pro průběh těhotenství, ale je zásadní i pro imunitu novorozence v prvních šesti měsících života [2]. Přes placentární bariéru přecházejí do oběhu plodu pouze protilátky třídy IgG. Přechod začíná v malém množství již v 17. týdnu gravidity [7]. Největší množství IgG prostupuje placentou v období 6 až 8 týdnů před termínem porodu [4] a je závislý na dávce [7, 8]. Z toho důvodu je v tomto období nutné matce navýšit podávanou dávku až o 50 %, aby byla u novorozence dosažena fyziologická hladina IgG. Poslední dávka humánního imunoglobulinu se těhotné podává obvykle 5 až 7 dnů před plánovaným porodem. Porod je vzhledem k terapii nutno časovat, proto je po ukončeném 38. týdnu gravidity vhodná indukce porodu prostaglandiny. Problematické je plánování porodu při předčasném odtoku plodové vody, po kterém by měl být porod vyvolán za 24 hodin. V takovém případě k porodu přistupujeme individuálně, těhotné je podána intravenózní antibiotická clona a při kontrole zánětlivých markerů je možno vyčkat déle. Další průběh porodu je veden podle porodnické indikace. CVID tedy nemá přímý vliv na způsob vedení porodu. Imunoglobuliny podané v průběhu porodu již neovlivní hladinu protilátek u novorozence. Po porodu se stanoví hladina IgG v oběhu novorozence odběrem 3 ml pupečníkové krve. U novorozence jsou sledovány jakékoli projevy infekce. Zda je dítě postiženo podobným imunodeficitem, nelze v prvních letech života stanovit, imunitní systém se v tomto období teprve vyvíjí.

CVID není překážkou v kojení. U zdravých žen při kojení do mateřského mléka přechází IgA, který má význam v lokální prevenci vstupu infekce do střeva. Ženy s CVID však mají hladiny IgA výrazně sníženy.

Není-li diagnóza včas stanovena a žena léčena, pak se v termínu rodí novorozenec se sníženou hladinou protilátek, podobně jako je tomu u plodů nezralých (nejvíce IgG přestoupí v posledních dvou měsících před termínem). V takovém případě vyčkáváme a řídíme se klinickým stavem novorozence.

ZÁVĚR

V prezentovaném souboru kazuistik nebyl prokázán vyšší výskyt spontánních abortů ani vyšší výskyt infekčních komplikací v graviditě u žen léčených pro CVID. Těhotné ženy s CVID musí být léčeny podobně jako před graviditou pravidelným podáním intravenózního humánního imunoglobulinu. Správné načasování a dávkování má zásadní význam nejen pro těhotnou, ale i pro imunitu novorozence v prvních šesti měsících života. Porod je vhodné programovat a vést v perinatologickém centru pro nezbytnou úzkou spolupráci porodníka s imunologem. Problém s načasováním poslední dávky léčby nastává při předčasném odtoku plodové vody. V takovém případě by porod měl být indukován za 24 hodin pro riziko vzestupu infekce na plodové obaly a plod. Z imunologického hlediska je však pro plod výhodnější porod odložit, abychom umožnili přestup protilátek podaných matce. Postupujeme přísně individuálně. Lze vyčkat déle než 24 hodin při monitorování markerů zánětu a intravenózní aplikaci antibiotik, ne však celých 5 dnů. Průběh porodu je dále veden porodnickou indikací, CVID nemá vliv na způsob vedení porodu.

MUDr. Barbora Kuřecová

GPK FN Brno

Obilní trh 11

602 00 Brno

e-mail: bkurecova@centrum.cz