Nové diagnostické přístupy k různým typům hydatidózních mol, hydropickým abortům a příslušné klinické postupy

Cíl studie:
Popsat novou diferenciální diagnostiku moly hydatidózy kompletní, moly hydatidózy kompletní nezralé, moly hydatidózy parciální, moly proliferans a hydropického abortu.

Typ studie:
Původní práce.

Název a sídlo pracoviště:
Centrum pro trofoblastickou nemoc v ČR (CTN-ČR); Ústav pro péči o matku a dítě, Praha.

Metodika:
Práce zahrnuje 1321 parciálních hydatidózních mol, 805 kompletních mol, 524 proliferujících mol a přes 2500 hydropických abortů diagnostikovaných a léčených v CTN, kromě 2896 těchto lézí vyšetřených v CTN-ČR konzultačně. Materiál byl vyšetřen rutinní histopatologickou metodikou doplněnou u vybraných případů vyšetřením imunohistologickým a korelován s cytogenetickými a molekulárně genetickými závěry a klinickým průběhem.

Výsledky:
Uvedené diagnostické postupy umožňující diferenciální diagnózu mezi molou hydatidózou kompletní zralou, nezralou kompletní molou, parciální molou, proliferujíci molou a hydropickým abortem. Definováno 14 histologických parametrů, které jsou nejčastější, jednotlivě nebo v kombinacích u různých typů mol a hydropických abortů. Upozorněno na chyby v histologické diagnostice při korelaci s cytogenetickými a molekulárně genetickými závěry. Navržen spolehlivý způsob, jak eliminovat vliv těchto chyb na možný rozvoj trofoblastické nemoci.

Závěr:
Práce popisuje diferenciální diagnostiku moly hydatidózy kompletní, moly hydatidózy parciální, moly hydatidózy kompletní nezralé, proliferující moly, hydropického abortu a příslušné klinické postupy.

Klíčová slova:
mola hydatidosa completa, nezralá mola hydatidosa completa, mola hydatidosa partialis, mola proliferans, hydropický abort, diferenciální diagnostika, klinické postupy.

ÚVOD

Moly hydatidózy rozdělujeme na parciální, kompletní a proliferující (invazivní). V posledních letech rozdělujeme kompletní moly ještě podle jejich stáří na nezralé, označené také jako (early) nebo mladé (young) a zralé, staré či „klasické“. Termínem nezralý event. zralý vyjadřujeme jejich celkový histologický obraz závisející na jejich stáří, nikoliv na stupni jejich diferenciace ve smyslu onkologickém. Hydatidózní moly, podobně jako jiné patologické procesy, potřebují ke svému vývoji určitý čas, během kterého se velmi výrazně morfologicky mění. Kompletní moly „dozrávají“ v typické hroznovité útvary až v II. trimestru a byly známé již starým Římanům a Egypťanům, kteří je považovali za parazitární onemocnění [4]. Jejich makroskopická, mikroskopická i ultrazvuková diagnostika (obraz vánice – snowstorm) je snadná pro jejich charakteristický obraz daný generalizovaným, velmi těžkým hydropsem choriových klků, které vytvářejí 10 i více milimetrů veliké váčky (hydatidy). Diagnóza těchto zralých, starých mol „in situ“ tj. před potracením bývala naopak velmi obtížná a opírala se o řadu nespecifických příznaků (např. nadměrné zvětšení dělohy, vzhledem k délce těhotenství a dalších), jejichž dnešní validita je jen minimální. Se starými, zralými, „klasickými“ molami se dnes setkáváme jen výjimečně, protože obligátní ultrazvukové vyšetření vede k jejich časné evakuaci většinou již v I. trimestru. Nezralé kompletní moly proto v posledních letech zachycujeme mnohem častěji. Makroskopický i mikroskopický obraz v tomto vývojovém stadiu je mnohem méně charakteristický a jejich ultrazvuková a bioptická diagnostika je mnohem obtížnější. Hydrops choriových klků je jen malý a postihuje jen část klků, takže připomíná spíše parciální molu. Nezralé kompletní moly bývají proto často mylně, biopticky diagnostikovány jako parciální moly. Zjistili jsme to při srovnávání histologických diagnóz s cytogenetickými a molárně genetickými nálezy. Příčinou těchto omylů jsou zatím stále užívaná stará diagnostická kritéria vypracovaná Kajiiem [1], která zdůrazňují pouze několik histologických znaků (přítomnost cév v klkcích, hyperplazii vilózního trofoblastu, „fjordovité invaginace“, trofoblastické inkluze, fibrózu stromatu klků) jejichž diagnostická cena se značně mění podle stáří moly. Používání těchto kritérií při slepém testu vedlo k velkým diagnostickým rozdílům mezi specializovanými gynekopatology [3].

Dnešní moderní vysoce specifikovaná ultrazvuková technika umožňuje zjistit absenci embrya již od 6. týdne. Tím se značně zvýšil počet velmi nezralých kompletních mol zachycených v bioptickém materiálu a jejich histologický obraz se ještě více přiblížil nejen k parciální mole, ale i k hydropickému abortu. Vypracovali jsme proto nová histologická kritéria a postupy, která umožňují odstranit, nebo alespoň snížit počet mylných bioptických diagnóz.

MATERIÁL A METODIKA

K práci jsme využili klinicko-patologický materiál, zachycený v Centru pro trofoblastickou nemoc v ČR v letech 1955 – 2009. Zahrnuje 1321 parciálních hydatidózních mol, 805 kompletních mol, 524 proliferujících mol a přes 2500 hydropických abortů, diagnostikovaných a léčených v CTN - ČR a konzultační materiál zachycující 2896 mol. Bioptický materiál byl zpracován rutinní histopatologickou metodikou doplněnou u vybraných případů imunohistologickým vyšetřením a korelován s cytogenetickými, molekulárně genetickými a ultrazvukovými nálezy. Hydatidózní moly byly rozděleny podle klasifikace WHO a cytogenetických nálezů na parciální, kompletní a proliferující – invazivní [7]. Kompletní moly jsme dále rozdělili na zralé a nezralé. Do souboru jsme zařadili hydropické aborty pro jejich částečnou histologickou podobnost s hydatidózními molami. Pro histologickou diagnózu jsme vymezili 14 morfologických znaků vyhodnocovaných kvantitativně. Jsou to:

1. Hydrops choriových klků.
2. Počet hydropických klků.
3. Tvar klků.
4. Hyperplazie klků.
5. Povrch klků s hyperplazií.
6. Počet klků s hyperplazií.
7. Atrofie trofoblastu klků.
8. Intervilózní trofoblast.
9. Vaskularizace klků.
10. Inkluze trofoblastu.
11. Karyorhexe stromatu klků.
12. Fibróza stromatu klků.
13. Embryo.
14. Trofoblastická invaze.

Jednotlivé histologické znaky jsme seřadili podle toho, jak patolog systematicky analyzuje konkrétní mikroskopicky obraz.

VÝSLEDKY

Pro stanovení histologické diagnózy je nutné zjistit přítomnost nebo absenci uvedených histologických znaků a určit jejich hodnoty, jak přehledně znázorňuje tabulka 1. Hodnoty jednotlivých znaků se udávají u různých znaků odlišně. Například hydrops klků v mm, počet v procentech, hyperplazie stupněm a rozsahem u jiných znaků četností event. jejich morfologickým charakterem. Podrobný způsob této analýzy zde neuvádíme, protože je úkolem patologů a popsali jsme ho v roce 2009 v Česko-slovenské patologii [9].

Aby patolog mohl správně vyhodnotit histologické parametry, je nutné aby mu klinik dodal reprezentativní materiál a některé nezbytné údaje. Zde upozorníme na ty parametry, jejichž vyhodnocení bez příslušných klinických údajů není možné a zabraňuje stanovit správnou a jistou bioptickou diagnózu. U choriových klků vyžaduje vyhodnocení jejich hydropsu, počtu, tvaru, povrchu, hyperplazie vilózního trofoblastu, aby patolog dostal k vyšetření veškerý materiál evakuovaný z dělohy. Totéž se týká některých dalších histologických znaků. Dalším příkladem je vaskularizace klků, jejichž přítomnost dosud byla hlavním znakem parciální moly odlišujícím ji od moly kompletní. Zjistili jsme však, že cévy v klcích jsou přítomny v I. trimestru i u kompletní moly a zanikají až v II. trimestru. Cévy klků zanikají u parciální moly po odumření embrya – fetu a jsou nahrazeny proliferací vazivové tkáně, která je tím větší, čím je delší doba od smrti embrya – fetu. Údaje o délce těhotenství a osudu embrya – fetu jsou proto nepostradatelné. Zachycení a správné zhodnocení trofoblastické invaze, která je potenciálním místem vzniku maligních tumorů trofoblastu – choriokarcinomů je zvlášť důležité. Pro zhodnocení jejího stupně, cytologického charakteru a atypií, vzhledem k její topické junkci s děložní stěnou je nutné odeslat tento materiál odděleně. To se ale často opomíjí.

Z řečeného vyplývá, že zaslaný bioptický materiál má umožnit vyhodnotit maximální počet histologických znaků uvedených v tab. 1 a histologickou diagnózu uzavřít jako: 1. hydropický abort (obr. 1), 2. parciální molu (obr. 2), 3. nezralou kompletní molu (obr. 3, 4), 4. zralou kompletní molu (obr. 5), 5. proliferující molu (obr. 6). Validita ultrazvukového nálezu těchto lézí se zvětšuje ve stejném pořadí. Mola partialis (obr. 7). Nezralá kompletní mola (obr. 8). Kompletní mola – zralá (obr. 9). Mola proliferans (obr. 10).

Podaří-li se patologovi vyhodnotit přibližně polovinu histopatologických znaků, je diagnóza jistá stejně jako vyhodnocení pouze znaků diagnosticky definujících nebo jejich kombinací. Například těžký hydrops klků postihující 100 % klků s absencí cév a atrofickým trofoblastem klků dostačuje pro jistou diagnózu kompletní moly. Nicméně chybí-li vyhodnocení proliferace vilózního trofoblastu v junkční zóně a charakteru trofoblastické invaze, protože materiál z kyretáže stěny děložní nebyl poslán odděleně, nelze se vyjádřit o další prognóze. V CTN-ČR jsme před zavedením chemoterapie zachytili několik takových případů končících fatálně. Jestliže patolog z jakýchkoliv důvodů nemůže vyhodnotit dostatečný počet histologických znaků, musí diagnózu označit pouze jako pravděpodobnou. Pro jistotu shrnujeme nezbytné údaje a postupy při odběru a zasílání bioptického materiálu, které má klinik poskytnout patologovi:

1. Přesné údaje o délce těhotenství a osudu embrya – fetu.
2. Odeslat veškerý materiál.
3. Odděleně odebrat a zaslat materiál získaný evakuací.
4. Odděleně odebrat a zaslat materiál z následné kyretáže stěny děložní.

Další postup u jistých diagnóz je následující.

Parciální moly dispenzarizujeme 6 měsíců. Kompletní moly 12 měsíců včetně kompletních mol nezralých. Proliferující moly 24 měsíců. Klesají-li hladiny hCG aritmetickou řadou, sledujeme hCG týdně až do negativity. Po dosažení negativity v prodlužujících se intervalech od 14 dnů až do 3 měsíců. U hydropických abortů stačí sledovat hCG do negativizace. Při opakování molárních těhotenství a hydropických abortů a opakujících se pravděpodobných diagnóz je indikováno cytogenetické, event. molekulárně genetické vyšetření. U diagnózy pravděpodobné stačí sledovat hCG pouze do negativity. Tyto postupy užívané v CTN-ČR za posledních 10 let spolehlivě a včas zamezily rozvoji perzistující trofoblastické nemoci a maligních tumorů trofoblastu – choriokarcinomů [10]. 

DISKUSE

Význam správného rozpoznání různých typů hydatidózních mol vyplývá z toho, že přibližně jednu třetinu všech maligních tumorů trofoblastu – choriokarcinomů – anamnesticky předcházejí hydatidózní moly [8]. Do 70. let minulého století byla známa pouze mola hydatidóza kompletní. V 70. letech pomocí chromozomálního polymorfismu byly rozděleny na kompletní a parciální [5, 6]. Cytogenetické a molekulárně genetické metody umožnily oddělit od parciálních mol hydropické aborty, které mohou parciální molu připomínat [2]. Spojení molekulárně genetických metod se sofistikovaným ultrazvukovým vyšetřením schopným zjistit absenci embrya již od 6. týdne nám umožnilo definovat kompletní hydatidózní moly nezralé či časné, které vzhledem ke své určité podobnosti s parciálními molami a hydropickými aborty ještě více zkomplikovaly jejich bioptické rozpoznání pomocí dosavadních histologických kritérií. Bylo proto nutné vypracovat nová, podrobnější histologická kritéria, umožňující jejich diferenciální diagnostiku. Ve většině případů tato kritéria při dobré spolupráci klinika s patologem umožňují stanovit jistou diagnózu. V některých případech však patolog nemůže stanovit jistou diagnózu některého typu moly a svůj závěr musí označit pouze za pravděpodobný.

Choriokarcinom vzniká v souvislosti s parciální molou jen zcela výjimečně, s kompletní molou v 5 – 8 % a s proliferující molou až ve 20 %. Choriokarcinom po hydropickém abortu se vyvíjí přibližně 1 : 30 000 těhotenství [11]. Vzrůstající procenta u různých typů mol souvisí se vzrůstajícím stupněm a atypiemi trofoblastické invaze, které moly obligátně provázejí. Proto je nutné moly s jistou diagnózou dispenzarizovat různě dlouho 6–24 měsíců. U diagnóz pouze pravděpodobných a u hydropických abortů stačí sledovat nemocnou do dosažení negativizace hCG. Tento způsob spolehlivě umožňuje včas zachytit rozvoj perzistující trofoblastické nemoci nebo choriokarcinomu.

ZÁVĚR

Popsán byl nový způsob diagnostiky umožňující spolehlivě rozlišit hydropické aborty, hydatidózní moly parciální, hydatidózní moly kompletní zralé a nezralé a moly proliferující (invazivní). Vzhledem k rozdílnému riziku následného vzniku perzistující trofoblastické nemoci a choriokarcinomu jsou uvedeny příslušné klinické postupy. 

Doc. MUDr. Miloš Zavadil, DrSc.

Centrum pro trofoblastickou nemoc v ČR

Ústav pro péči omatku a dítě

Podolské nábřeží 157

147 10 Praha 4-Podolí

e-mail:zavadilctn.@upmd.cz