Luteální podpora v programu IVF/ET

Cíl:
Cílem přehledového článku je prezentovat problematiku luteální podpory v programu IVF/ET.

Typ:
Přehledový článek.

Závěry:
Luteální podpora ve stimulovaných cyklech za účelem IVF/ET je nezbytnou součástí léčby.

Klíčová slova:
luteální podpora, IVF/ET.

ÚVOD

Přehledový článek pojednává o specifické potřebě užití luteální podpory v programu in vitro fertilizace (IVF) a embryotransferu (ET). Popisuje rozdíly mezi cyklem přirozeným a stimulovaným, uvádí současné možnosti luteální podpory v cyklech po kontrolované ovariální hyperstimulaci (COH) a cyklech substituovaných.

PŘIROZENÝ CYKLUS

Pro dosažení těhotenství jsou potřebné dva základní hormony, a to estradiol (E) a progesteron (P). Ve folikulární fázi přirozeného cyklu stimuluje hypofyzární folikulostimulační hormon (FSH) granulózové buňky Graafova folikulu k produkci E. Jeho hladina postupně narůstá, přičemž dosahuje vrcholu těsně před prudkým vzestupem luteinizačního hormonu (LH), který spouští ovulační děj.

Luteální fáze je definována jako období mezi ovulací a buď dosažením těhotenství, nebo nástupem menstruace [16]. Po ovulaci dochází k vaskularizaci rezi­duálních granulózových buněk kolabovaného folikulu a vzniká corpus luteum. Steroidní produkce v luteální fázi je závislá na pokračující produkci LH [12, 39]. Tvorba E a P vrcholí čtyři dny po ovulaci, pokračuje přibližně jeden týden a poklesne asi čtyři dny před následující menstruací. Produkce P je pulzatilní, přičemž jednotlivé pulzy nastupují co 1–4 hodiny. Koncetrace P v luteální fázi je až 40krát vyšší než koncentrace E, přičemž oba hormony synergicky připravují endometrium na implantaci a během těhotenství ho stabilizují [39].

Endometrium je hlavní cílovou tkání pohlavních hormonů. Endometriální cyklus je odrazem ovariálního cyklu a odpovídá jeho dvěma fázím odděleným ovulací. Hlavní vliv na zrání endometria, implantaci a udržení těhotenství má optimální souhra E a P [26]. Ve folikulární fázi endometrium proliferuje pod vlivem E produkovaného granulózovými buňkami rostoucího folikulu. Největší odpověď je ve žlázovém epitelu, kde je zaznamenána zvýšená mitotická aktivita a novotvorba kapilární sítě. Po ovulaci dochází v endometriu vlivem P produkovaného žlutým tělískem k jeho sekreční transformaci. Žlázky i spirální cévy se stáčejí a ve žlázovém epitelu se subnukleárně začínají objevovat intracytoplazmatické glykogenové vakuoly. Ty se přesunují ke žlázovému lumen a začíná aktivní sekrece glykoproteinů a peptidů do dutiny děložní. Během endometriální sekreční fáze je popsáno poměrně krátké období, kdy může dojít k implantaci a toto období je označováno jako implantační okno [19, 29].

Pokud dojde k otěhotnění, produkce P pokračuje díky stimulaci corpus luteum lidským choriovým gonadotropinem (hCG) [32]. Normální luteální funkce je předpokladem nejen úspěšné implantace embrya, ale i následného udržení těhotenství. Steroidogenezi žlutého tělíska začíná od 5. týdne těhotenství přebírat placenta [36] a plně ji převezme po 7. týdnu těhotenství [9].

SPECIFIKA STIMULOVANÉHO CYKLU

V době krátce po objevu IVF/ET se předpokládalo, že luteální fáze po COH je kratší a nedostatečná, a tím se zdůvodňovala nízká pravděpodobnost dosažení těhotenství [13, 38]. Ve stimulovaných cyklech, které jsou typické pro IVF/ET a ve kterých je k dosažení multifolikulárního vývoje užívána COH gonadotropiny, je luteální fáze odlišná od luteální fáze v přirozeném cyklu. Bylo prokázáno, že multifolikulární vývoj má sám o sobě vliv na délku luteální fáze [21]. Stimulace způsobuje po odběru oocytů tvorbu mnohočetných žlutých tělísek, takže hladiny E a P jsou v časné luteální fázi suprafyziologické. Relativní hyperestrinismus, který v negativní zpětné vazbě tlumí produkci LH v hypofýze, je pak považován za možný spouštěcí mechanismus předčasné luteolýzy [17]. Přesný mechanismus předčasné luteolýzy dosud nebyl detailně popsán a některé studie poukazují na nepřímý vliv E na corpus luteum [5, 20]. Každopádně trvání ovariální steroidní produkce po COH je o dva až tři dny kratší než v cyklech přirozených [39]. Časný pokles steroidní produkce byl proto důvodem k přijetí luteální podpory v léčbě neplodnosti metodami asistované reprodukce (AR) [14, 24]. Po zavedení agonistů gonadotrophin-releasing hormonu (GnRH-a) a antagonistů gonadotrophin-releasing hormonu (GnRH-ant.) do stimulačních protokolů, v nichž tyto zabraňují nežádoucímu předčasnému vzestupu LH, se stal problém krátké luteální fáze ještě významnější, takže luteální podpora je standardní součástí léčby po odběru oocytů a ET [4].

Nejdůležitější faktor pro udržení dostatečné produkce endogenního P ve stimulovaných cyklech je přítomnost hCG. Po indukci maturace oocytů aplikací exogenního hCG přetrvávají pod jeho vlivem corpora lutea do 6. dne po odběru oocytů a poté dochází k prudkému poklesu hladiny P [3]. Dojde-li po ET k otěhotnění, dochází od 8. dne po odběru oocytů k vzestupu hladiny endogenního hCG, a tím jsou corpora lutea opět stimulována k produkci P [4]. Z uvedeného vyplývá, že existuje přibližně 3denní interval, kdy je hladina progesteronu nedostatečná pro udržení těhotenství.

MOŽNOSTI LUTEÁLNÍ PODPORY

Luteální podpora může být prováděna v zásadě dvěma způsoby. Žlutá tělíska vzniklá po odběru oocytů mohou být podporována ve vlastní dostatečné produkci P nebo lze P podávat exogenně.

Lidský choriový gonadotropin (hCG)

Luteinizované granulózové buňky potřebují pro dostatečnou produkci steroidů stimulaci LH, ale endogenní hladiny LH jsou u pacientek po COH nízké. Podobně jako při náhradě LH vzestupu k indukci finální maturace oocytů před jejich odběrem pomocí hCG lze stimulovat žlutá tělíska pomocí opakovaných injekcí hCG. Začátkem 80. let se stala luteální podpora pomocí hCG logickým vyústěním snahy o kompenzaci luteální insuficience po COH [41]. Při užití hCG k luteální podpoře dochází ke zvýšení E i P a dále placentárního proteinu 14 [1], integrinu [22] a relaxinu, jejichž vyšší hladiny byly prokázány v období implantace [18]. Podle metaanalýzy Prittse je z pohledu dosažených klinických těhotenství užití hCG srovnatelně účinné jako intramuskulární nebo vaginální užití P [33] a nejnovější metaanalýza Nosarky dokonce prokázala vyšší účinnost hCG [30]. Tento slibný výsledek je do značné míry korigován zásadní nevýhodou užití hCG k luteální podpoře, a to zvýšeným rizikem rozvoje ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS) [2]. Užití hCG k luteální podpoře je třeba se vyhnout, pokud hladina E v den aplikace hCG přesáhne 2500–2700 pg/ml nebo pokud je počet folikulů více než 10 [16].

Progesteron

Csapo ve svých pracích poukázal na význam P během prvních týdnů těhotenství. V úvodní studii prokázal, že po odstranění corpus luteum před 7. týdnem gravidity dochází k potratu [9]. Současně také prokázal, že gravidita může být zachována i po luteektomii, pokud je podáván P [10].

P vyvolává sekreční transformaci estrogeny připraveného endometria, způsobuje lokální vazodilataci a snižuje kontraktilitu myometria. P k luteální podpoře po IVF/ET lze podávat perorálně, intramuskulárně, vaginálně, rektálně, sublingválně, transdermálně a nazálně. Z těchto možností jsou široce užívány pouze tři, a to perorální, intramuskulární a vaginální.

Progesteron perorálně

Vývoj mikronizačního procesu umožnil lepší absorpci perorálně podávaného progesteronu (Utrogestan). Primární průchod P játry po perorálním podání i tak vede k jeho významné degradaci, takže v oběhu cirkuluje nejvýše 10 % jako bioaktivní substance. Snaha navýšit perorálně podanou dávku P tak, aby bylo dosaženo požadované sérové hladiny k adekvátní podpoře endometria, vede u většiny pacientek ke známkám únavy a spavosti [39]. Ani po navýšení perorální dávky P však nedochází k sekreční transformaci endometria [7].

K překonání tohoto nedostatku byl do luteální podpory zaveden dydrogesteron (Duphaston). Jde o retroprogesteron s dobrou perorální dostupností, který nemá estrogenní ani androgenní účinky a zajišťuje sekreční transformaci endometria. I když klinické výsledky s lu­teál­ní podporou dydrogesteronem jsou srovnatelné s vaginálním užitím P [23], při užití dydrogesteronu je popisována neadekvátní sekreční transformace endometria [16].

Progesteron intramuskulárně

Při intramuskulárním podání je P aplikován s vysokou efektivitou a bez ztrát, s nimiž se setkáváme při perorálním podávání. Používané dávky se liší a pohybují se mezi 25–100 mg denně. Účinnost intramuskulárního podání P vyjádřená klinickými a probíhajícími těhotenstvími je minimálně srovnatelná [27] nebo i výhodnější než vaginální aplikace [33]. Intramuskulární způsob podání P je ovšem pro pacientky méně komfortní, neboť vyžaduje denní injekční podání a ne zcela vzácně způsobuje závažné vedlejší účinky jako alergické reakce v místě vpichu a tvorbu sterilních abscesů [35]. U jinak zdravých pacientek byl popsán i rozvoj eozinofilní pneumonie [6]. Z těchto důvodů není intramuskulární podání P k luteální podpoře doporučováno jako metoda první volby [16].

Progesteron vaginálně

Po aplikaci P vaginálně byl zjištěn přímý přestup P z pochvy do dělohy, který obchází jaterní metabolismus [11]. Byly zjištěny vysoké hladiny P v děloze a nízké v séru, což vedlo k poznání protiproudového výměnného mechanismu v cévách pochvy a dělohy [8]. V současné době jsou na trhu k dispozici dva preparáty mikronizovaného P určené pro vaginální aplikaci (Utrogestan, Crinone 8%). Utrogestran je užíván k luteální podpoře vaginální cestou, i když původně byl vyvinut pro perorální užití. Podávají se třikrát denně dvě tobolky (600 mg/den). Crinone 8% progesteronový gel je první preparát specificky určený pro vaginální užití. Podává se jedenkrát denně (90 mg/den).

Vaginální podání poskytuje řadu důležitých výhod, přičemž je minimálně tak efektivní jako intramuskulární podání [27], je přijatelnější pro pacientky, nevyžaduje speciální pomůcky a vzácně způsobuje alergické reakce. Pokud byly porovnány Utrogestan a Crinone 8%, nebyl mezi nimi zjištěn rozdíl v účinnosti, ale pacientky lépe snášely Crinone 8% [28, 37]. Z těchto důvodů je vaginální podání P k luteální podpoře metodou první volby.

Progesteron a estradiol

Corpus luteum produkuje 2 základní hormony, progesteron a estradiol. Úloha P v luteální podpoře je jasně potvrzena. Nebylo však dosud potvrzeno, že přidání E k luteální podpoře po COH by zvyšovalo pravděpodobnost otěhotnění. Farhi sice v roce 2000 prokázal, že přidání E by mohlo být přínosné po COH v dlouhém protokolu s GnRH-a [15], přesto metaanalýza z roku 2008 uvádí, že přidání E k P k luteální podpoře nezvyšuje pravděpodobnost dosažení těhotenství po IVF/ET jak v cyklech s GnRH-a, tak ani s GnRH-ant. [25].

Doba trvání luteální podpory

Do současné doby nebyl všeobecně přijat konsenzus, do kdy je nezbytně nutné pokračovat v luteální podpoře během těhotenství po COH. Studie z roku 2002 vyhodnotila, zda prodloužení luteální podpory během časné gravidity má dopad na počet porodů po IVF/ET. Výsledky ukázaly na to, že luteální podpora by mohla být dostačující do stanovení hCG a její prodloužení v časné graviditě nemá vliv na potratovost a počet porodů [31]. Zdá se, že podávání P v časné graviditě po IVF pouze oddálí potrat, ale nezvýší poměr živě narozených dětí [34]. Přes tato fakta je luteální podpora běžně podávána od 10 dnů až do 12. týdne gravidity [33].

ZÁVĚR

Příčinou insuficience luteální fáze po COH jsou suprafyziologické hladiny hormonů. Luteální podpora pomocí hCG nebo P ve stimulovaných cyklech za účelem IVF/ET je nezbytnou součástí léčby. Užití hCG je spojeno s vyšším rizikem OHSS. Mikronizovaný progesteron užívaný perorálně je omezeně účinný, vaginální a intramuskulární aplikace P má srovnatelnou účinnost. Dosud nebyl prokázán benefit přidání E v luteální podpoře.

MUDr. Lucie Michnová
Porodnicko-gynekologická klinika
FN a LF UP
I. P. Pavlova 6
775 00 Olomouc