Srovnání efektivity misoprostolu a dinoprostu při indukci druhotrimestrálního abortu

Overview

Cíl:
Srovnání efektivity a bezpečnosti indukce druhotrimestrálního abortu pomocí různých prostaglandinových preparátů.

Typ studie:
Retrospektivní studie.

Název a místo pracoviště:
Porodnicko-gynekologická klinika FN Ostrava a Porodnicko-gynekologická klinika FN Olomouc.

Předmět a metodika:
Analyzujeme klinický průběh 128 druhotrimestrálních abortů indukovaných misoprostolem a 82 druhotrimestrálních abortů indukovaných dinoprostem. U jednotlivých žen byly sledovány: celková doba indukce potratu, celková kumulativní dávka použitého preparátu, četnost selhání metody, nutnost provedení revize dutiny děložní, potřeba epidurální analgezie a délka hospitalizace.

Výsledky:
Do studie bylo zařazeno 210 žen, které byly podle použitého preparátu rozděleny do dvou souborů. V souboru 1 bylo 128 žen, u kterých byl použit k indukci abortu misoprostol a v souboru 2 bylo 82 žen, u kterých byl použit dinoprost. Průměrné gestační stáří v době indukce abortu bylo 18 týdnů a 1 den (soubor 1) a 20 týdnů a 2 dny v souboru 2. Do 24 hodin od zahájení indukce došlo k potratu v souboru 1 u 92 % žen oproti 68 % v souboru 2, do 16 hodin od zahájení indukce potratilo v souboru 1 celkem 62 % žen, oproti 48 % v souboru 2. V souboru 1 došlo k selhání metody ve 2 % případů, v souboru 2 v 7 % případů. Závažné komplikace se vyskytly v obou souborech (1 případ v souboru 1, 3 případy v souboru 2), nežádoucí účinky se vyskytly pouze v souboru s misoprostolem (10 případů u 8 pacientek).

Závěr:
V souladu se závěry EBM konstatujeme, že užití misoprostolu k indukci abortu ve II. trimestru je metodou bezpečnou, rychlou, neinvazivní, pro pacientky komfortní, s relativně nízkou frekvencí nežádoucích účinků.

Klíčová slova:
misoprostol, dinoprost, abort, indukce.

ÚVOD

Druhotrimestrální abort. Ukončení gravidity z genetické indikace je psychicky velmi náročným obdobím života ženy. Je v zájmu ženy a celého postiženého páru, aby abort proběhl maximálně bezpečně, rychle a s jen nezbytně nutnou délkou hospitalizace. Existuje několik metod indukce druhotrimestrálního abortu, z nichž nejčastěji užívanou je aplikace prostaglandinů. V rozsáhlé skupině prostaglandinů se nachází několik preparátů, které mají různé farmakologické vlastnosti a které lze v této indikaci použít. Mezi nejčastěji užívané preparáty v ČR patří dinoprost, ve světě je často užíván misoprostol.

Dinoprost neboli prostaglandin E2α je jednou z řady přirozeně se vyskytujících nenasycených mastných kyselin. V indikaci indukce druhotrimestrálního abortu se většinou aplikuje intraamniálně. Vedle žádoucího účinku na děložní svalovinu může ovlivnit i hladkou svalovinu gastrointestinálního traktu, a způsobit tak silné nežádoucí vedlejší účinky (průjem, zvracení). Účinek dinoprostu nastupuje po intraamniální aplikaci během 15–30 minut, kdy vyvolává hypertonus, který v průběhu 1 hodiny přechází v pravidelné kontrakce. Dinoprost vstupuje do krevního oběhu z amniálního vaku, při prvním průchodu játry a plícemi je téměř úplně metabolizován (90 %) [8, 11]. Poločas v amniální tekutině je 3–6 hodin na rozdíl od periferní plazmy po intravenózním podání, kde trvá méně než 1 minutu (příbalový leták preparátu). Přípravkem s obsahem dinoprostu je v ČR preparát Enzaprost.

Misoprostol je analog prostaglandinu E1, který je v primární indikaci užíván k prevenci a léčbě gastroduodenálních vředů. Jeho vedlejším efektem je vliv na procesy zrání děložního hrdla a kontraktilitu myometria. Jeho podání je možné několika cestami – perorálně, sublingválně, bukálně, per vaginam a per rectum. Po ústním podání je misoprostol rychle a téměř kompletně vstřebán gastrointestinálním traktem, poté podstupuje rychlý first-pass efekt na misoprostolovou kyselinu. Při perorálním podání stoupá jeho plazmatická koncentrace rychle k vrcholu (kolem 30 minut), poté rychle klesá během 120 minut a zůstává nízká. Při vaginálním podání plazmatická koncentrace postupně stoupá s dosažením vrcholu kolem 70–80 minut po podání, poté pomalu klesá, detekovatelná dávka v plazmě přetrvává i po 6 hodinách po podání [12, 13]. Nežádoucími účinky podání misoprostolu jsou hyperpyrexie, třes, výjimečně nauzea a zvracení [1, 2]. V literatuře se rovněž uvádí zvýšené riziko děložní ruptury při užití ve vyšších stadiích gravidity [15]. Misoprostol není v ČR registrován, lze jej však legálně dovézt. Misoprotol je obsažen v několika preparátech, přičemž v ČR je nejčastěji znám pod názvem preparátu Cytotec.

CÍL STUDIE

Cílem studie je vyhodnotit efektivitu indukce abortu různými prostaglandinovými preparáty - misoprostolem a dinoprostem, a posoudit vliv těchto preparátů na průběh abortu.

METODIKA

Jde o retrospektivní analýzu průběhu abortů indukovaných ve druhém trimestru na základě genetické příčiny. U jednotlivých žen byly sledovány: celková doba indukce potratu, celková kumulativní dávka použitého preparátu, četnost selhání metody, nutnost provedení revize děložní dutiny, potřeba epidurální analgezie a délka hospitalizace.

Dinoprost byl aplikován intraamniálně v dávkách doporučených výrobcem v příbalovém letáku, tzn. 40 mg.

V případě užití misoprostolu se dávkovací schéma řídilo doporučením Mezinárodní federace gynekologů a porodníků (FIGO) [5]. Preparát byl podáván vaginálně. U žen s anamnézou císařského řezu byla v souladu s doporučením podávána poloviční dávka preparátu.

Všechny ženy byly informovány o právních aspektech podání misoprostolu a podepsaly s jeho použitím informovaný souhlas.

Užití konkrétního preparátu bylo dáno praktikami na pracovišti v konkrétním období. V ostravském souboru byly v letech 1/2006 – 3/2007 všechny aborty indukovány intraamniální aplikací dinoprostu, od 4/2007 jsou všechny aborty indukovány misoprostolem. V souboru 2 (dinoprost) byly u primipar zaváděny laminária (dilapan), délka působení laminárií nebyla ale do celkové doby trvání abortu započtena.

V olomouckém části souboru jsou zařazeny všechny pacientky podstupující druhotrimestrální abort od 3/2010, kdy byl do protokolu na PGK FN Olomouc zaveden misoprostol. Do studie nebyly zařazeny pacientky s indukovaným abortem z důvodu odtoku plodové vody. V obou souborech byly sledovány identické parametry.

Rozhodnutí o provedení instrumentační revize bylo provedeno lékařem po proběhlém potratu na základě klinického nálezu nebo ultrazvukového vyšetření dělohy po abortu.

Užití epidurální analgezie, která byla dostupná po dobu 24 hodin denně, se řídilo přáním pacientky.

SOUBOR PACIENTEK

Studie porovnává údaje indukovaných druhotrimestrálních abortů, které proběhly na PGK FN Ostrava (95 případů) a na PGK FN Olomouc (33 případů) v letech 2009–2010 s použitím misoprostolu (soubor 1, N1=128) s údaji abortů indukovaných dinoprostonem (soubor 2, N2=82) na PGK FN Ostrava v letech 2006–2007. Celkem tedy analyzujeme 210 druhotrimestrálních abortů indukovaných z genetických příčin.

Průměrný věk pacientek byl 30,3 let v souboru 1 (misoprostol), 31 let v souboru 2 (dinoprost). Průměrné gestační stáří bylo v souboru s misoprostolem 18+1 týdnů (rozmezí 12–24 týdnů), v souboru s dinoprostem 20+2 týdnů (rozmezí 16–24). Nižší gestační stáří v souboru 1 je dáno postupným posunem diagnostiky vrozených vývojových vad do nižších stadií gravidity v průběhu několika posledních let.

Porodnická anamnéza u žen z obou souborů byla srovnatelná (gravidita 2,5 vs. 2,9, parita 1,7 vs. 1,7). V souboru 1 byl podíl žen s anamnézou císařského řezu 8,6 %, zatímco v souboru 2 byl tento podíl 4,9 % žen. (tab.1).

VÝSLEDKY

Dávka preparátu a nutnost užití dalšího uterotonika

Ve skupině s misoprostolem byla průměrná dávka preparátu nutná k dokončení abortu 5,5 tbl. (1100 μg preparátu, rozmezí ¹/₄–14 tablet), ve skupině s dinoprostem byla standardně aplikována dávka 40 mg dinoprostu intramniálně.

V námi sledovaném souboru pacientek jsme také zaznamenali výrazný rozdíl v nutnosti užití dalších uterotonik (oxytocin) k podpoře děložní činnosti. V souboru 1 byl oxytocin užit v 9 % případů oproti 62 % případů v souboru 2. Výsledky jsou srovnány v tabulce 2.

Délka abortu

Celková délka abortu byla kratší ve skupině žen indukovaných misoprostolem proti skupině žen indukovaných dinoprostem. Celkem 91,5 % žen v souboru 1 potratilo do 24 hodin, kdežto v souboru 2 to bylo 68,2 % žen (graf 1). Průměrná délka potratu byla 14,1 hodiny ve skupině s misoprostolem a 22,5 hodiny ve skupině s dinoprostem. V souvislosti s kratší délkou abortu ve skupině s misoprostolem je i kratší délka hospitalizace (2,9 versus 4,7 dnů) (tab. 3). 

Nutnost provedení instrumentační revize dutiny děložní

Zatímco ve skupině žen indukovaných dinoprostem podstoupilo instrumentační revizi dutiny děložní 100 % žen, ve skupině abortů indukovaných misoprostolem to bylo 89 %.

Požadavek na epidurální analgezii

Rozdíly byly i v požadavku pacientek na aplikaci epidurální analgezie – ve skupině s dinoprostem si epidurální analgezii (EDA) vyžádalo 84 % žen, ve skupině s misoprostolem byl požadavek na zavedení EDA nižší, celkem 66 % žen. Výsledky jsou srovnány v tabulkách 3 a 4.

Komplikace a nežádoucí účinky jednotlivých metod

Dalšími sledovanými faktory byly komplikace spojené s podáním jednotlivých preparátů. Celkový výskyt komplikací byl následující: 3 případy ve skupině s dinoprostem a 1 případ ve skupině s misoprostolem, ale klinicky závažnější byly ve skupině s dinoprostem. U jedné pacientky se po intraamniální aplikaci dinoprostu vyskytla závažná celková reakce (průjem, zvracení, bolesti hlavy, třes, přechodná porucha vědomí, ventilační potíže) s nutností sledování na JIP. Celkem ve 3 případech byla zaznamenána krevní ztráta přesahující 500 ml (jednou v souboru 1, dvakrát v souboru 2).

Nežádoucí účinky v podobě výrazného třesu pacientky a hyperpyrexie byly zaznamenány častěji u misoprostolu (celkem 10 nežádoucích účinků u 8 pacientek).

Selhání metody

Selhání indukce abortu a nutnost užití jiné metody bylo častější u žen, kterým byl aplikován dinoprost (celkem v 7,5 % případů) proti ženám s misoprostolem (celkem 2,3 % případů). Alternativním preparátem v případě selhání abortu indukovaným dinoprostem byl karboprost, v případě selhání misoprostolu byla situace řešena podáním dinoprostu. Přehled všech komplikací je uveden v tabulce 5.

DISKUSE

Misoprostol je lék, který je v porodnictví používán v mnoha indikacích, od indukce abortu a porodu až k přípravě děložního hrdla před chirurgickými zákroky. Misoprostol má několik zásadních výhod od jednoduchosti skladování (jako jediný ze skupiny prostaglandinů je termostabilní) až po široký způsob aplikace (per vaginam, per os, per rectum, sublingválně, bukálně), který je pacientkou subjektivně daleko lépe tolerován než invazivní aplikace dinoprostu [3]. Navíc nevyžaduje přítomnost lékaře se zkušenostmi s intraamniální aplikací na oddělení.

Podle výsledků naší studie i podle dat zahraniční literatury můžeme konstatovat, že misoprostol je v indukci abortu výhodnější [4, 16]. Aborty indukované misoprostolem probíhají signifikantně rychleji než v případě užití dinoprostu a jsou spojeny s jednoznačně kratší hospitalizací a rovněž s menší potřebou užití epidurální analgezie. Významné je též snížení nutnosti následné instrumentální revize dutiny děložní, které kromě výrazné finanční úspory přináší i zvýšení komfortu pro pacientku a snížení rizika eventuálního iatrogenního poškození pacientky.

Použití preparátu s obsahem misoprostolu v indukci abortu nevyžaduje předchozí mechanickou přípravu děložního hrdla laminárii (např. Dilapany) [9, 10], což mimo finanční úspory dramaticky snižuje časovou náročnost celého procesu abortu a s tím spojený dyskomfort, kterému je pacientka při indukci abortu vystavena.

V naší studii jsme nezaznamenali žádné závažné komplikace při užití misoprostolu u pacientek s císařským řezem v anamnéze, v těchto případech je ale doporučeno redukovat aplikovanou dávku na polovinu. V literatuře se objevují práce varující před zvýšeným výskytem děložních ruptur a tuto skutečnost je nutno respektovat [15].

Jako velmi důležitá se v indukci abortu misoprostolem jevila nutnost správného dodržení dávkovacích schémat vydaných FIGO [5]. V případě selhání indukce v námi sledovaném souboru pacientek šlo vždy o nedodržení předepsaného dávkovacího schématu.

Porozumění farmakokinetickým hodnotám u různých způsobů podání může pomoci při navržení vhodného způsobu aplikace misoprostolu při různých indikacích. Sublingvální podání je díky rychlému nástupu účinku vhodné například pro přípravu děložního hrdla před zákrokem nebo v případě postpartální hemoragie, naopak vaginální podání je díky své dlouhodobě vysoké biologické dostupnosti vhodné pro indukci abortu [7].

Zásadní nevýhodou užití misoprostolu v indukci abortu jsou právní aspekty užití tohoto léku v našich podmínkách. V ČR není misoprostol registrován, pro jeho užití lze ale převzít evropskou registraci. Užití tohoto léku v indikaci indukce abortu je užitím v indikaci „off-label“. Užití léku v off-label indikaci je běžným postupem, pokud existuje dostatek důkazů bezpečného užití preparátu [14]. Lék je v této indikaci rovněž doporučován FIGO [5]. Vzhledem ke skutečnosti, že jde o neregistrovaný preparát, je v ČR nutné jeho užití hlásit Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Pro užití v praxi je nutné správně informovat pacientku o právních aspektech použití tohoto preparátu.

Misoprostol je na seznamu „nezbytných léků WHO“ (WHO Model List of Essential Medicines) [6] a je v této indikaci doporučen FIGO [5].

ZÁVĚR

Aborty indukované misoprostolem probíhají rychleji než aborty indukované dinoprostem a s menším výskytem komplikací. Aborty indukované misoprostolem jsou rovněž spojeny s kratší délkou hospitalizace, stejně jako s menší potřebou užití epidurální analgezie.

Misoprostol je v ČR neregistrovaným lékem a jeho užití v indikaci indukce abortu je „off-label“, nicméně lze jej legálně dovézt a s informovaným souhlasem pacienta i použít.

Misoprostol je na seznamu „nezbytných léků WHO“ (WHO Model List of Essential Medicines) a je v této indikaci doporučen FIGO [5].

Jasné stanovisko odborné společnosti (ČGPS, SPM) by bylo žádoucí. V souladu se závěry EBM konstatujeme, že užití misoprostolu k indukci abortu ve druhém trimestru je metodou bezpečnou, rychlou, neinvazivní, pro pacientky komfortní, s relativně nízkou frekvencí nežádoucích účinků.

MUDr. Ondřej Šimetka, Ph.D.

Porodnicko-gynekologická klinika FN

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava