Postavení transdermálního estrogenního spreje v léčbě klimakterického syndromu

Transdermal estrogen spray in therapy of postmenopausal syndrome

Objective:
To show possibilities of new application method of estrogen replacement therapy – mettered-dose transdermal spray.

Design:
Review article

Results:
Transdermal spray contains 1.53 mg estradiol in one dose. It gives possibility of individual aproach in estradiol application 1, 2 or 3 doses daily. About 85% of patients showed the significant reduction of hot flushes. Perfect safety profile is predicted especially in cardiovascular point.

KEYWORDS:
mettered-dose transdermal spray, hormone replacement therapy, perimenopausal symptoms, tromboembolic desease

Authors: Tomáš Fait ^1,2
Authors‘ workplace: Česká menopauzální a andropauzální společnost ČLS JEP, předseda doc. MUDr. T. Fait, Ph. D. ¹; Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. ²
Published in: Ceska Gynekol 2016; 81(1): 77-80

Overview

Cíl:
Ukázat možnosti nové aplikační metody estrogenní substituční terapie ve formě trandermálního spreje s dávkováním.

Typ studie:
Literární přehled.

Výsledky:
Transdermální sprej obsahuje 1,53 mg estradiolu v jedné dávce. Umožňuje individuální dávkování jednoho až tří střiků. Dosahuje významného snížení frekvence návalů u 85 % uživatelek. Současně má výborný bezpečnostní kardiovaskulární profil.

KLÍČOVÁ SLOVA:
transdermální sprej, hormonální substituční terapie, klimakterium, tromboembolická nemoc

ÚVOD

Zatímco o významu hormonální substituční terapie (HRT) v prevenci ischemické choroby srdeční se vedou spory, o tom, že HRT je nejúčinnější modalitou v léčbě akutního klimakterického syndromu, není diskuse.

Jako každý účinný lék musí mít i HRT svoje indikace a kontraindikace [8,16].

Při dodržení kontraindikací (tromboembolická nemoc, hormonálně dependentní karcinom, neléčená hypertenze, akutní hepatopatie, neobjasněné krvácení z rodidel, porfyria cutanea tarda) je hormonální substituční terapie vysoce bezpečnou léčbou akutního i subakutního klimakterického syndromu. Při časném startu pak převažují přínosy nad riziky i v oblasti prevence osteoporózy a ovlivnění rizika ischemické choroby srdeční [9].

Z jinak diskutabilní studie Women´s Health Iniciative (WHI) víme, že čistě estrogenní substituční terapie má lepší bezpečnostní profil než estrogengestagenní směsi [25].

Délka podávání HRT je individuální. Doporučuje se každoroční zvážení přínosů a rizik léčby. S tímto zvažováním při nasazení pro akutní klimakterický syndrom doporučujeme začít po pěti letech užívání, neboť u většiny žen v té době dochází k vymizení vazomotorických příznaků akutního klimakterického syndromu [7].

Z populačního pohledu je jediným významným rizikem podávání HRT tromboembolická nemoc, toto riziko se však vůbec nezvyšuje u neperorálních aplikačních forem [20].

OBECNÉ VLASTNOSTI TRANSDERMÁLNÍ APLIKACE HORMONÁLNÍ SUBSTITUČNÍ TERAPIE

Výhodou transdermální (náplasti, sprej), perkutánní (gely) a subkutánní (biodegradabilní implantáty) aplikace je stabilní hladina účinné látky v krvi ve srovnání s aplikací perorální, která vykazuje denní kolísání.

Celková aplikovaná dávka je nižší. Perorální estradiol je v 80 % konvertován na méně biologicky účinný estron, proto je třeba vyšší dávky.

Je vynechán first-pass efekt, tedy účinná látka nejprve pronikne do organismu a teprve poté dosáhne jater. V jaterní buňce estrogen vyvolává zvýšení produkce koagulačních faktorů, CRP jako markeru rizika ischemické choroby srdeční a ovlivňuje metabolismus lipidů. Transdermální aplikační formy jsou z tohoto pohledu neutrální [24].

Trandermální HRT je ve srovnání s perorální stejně účinná v léčbě vazomotorických potíží [22], urogenitální atrofie [18] i v příznivém vlivu na kostní denzitu [10].

Nevýhodou náplasťových forem je lokální dráždění, které uvádí až 30 % uživatelek [14], u gelových forem pak nepřesnost dávkování díky rozdílům v aplikaci [6].

RIZIKO TROMBOEMBOLICKÉ NEMOCI

Tromboembolická nemoc (TEN) je podle klasické Virchowovy trias projevem porušení rovnováhy hemokoagulační kaskády v organismu, oblenění krevního toku nebo poškození endotelu.

Navození fyziologického hyperkoagulačního stavu v těhotenství je indukováno vysokými hladinami estradiolu. Obdobně i přes nesrovnatelně nižší systémové dávky dochází k mírnému zvýšení rizika TEN při perorální aplikaci sexagenů v kombinované hormonální antikoncepci i HRT.

Ze studie Hormone Estrogen-progestin Replacement Study (HERS) vyplývá RR 2,89 (CI 1,5–5,58) [12].

Beralová shrnuje výsledky studií HERS, WHI, WEST a EVTET, které tvoří placebem kontrolované prospektivní studie s více než 20 000 ženami sledovanými čtyři až devět let. Uvádí, že HRT významně zvyšuje riziko TEN s RR 2,16 [2].

Přehled studií z let 1980–2005 prokazuje riziko v rozmezí 1,22 (0,76–1,94) až 4,5 (1,3–15,1). Nejvyšší riziko se shodně udává v prvním roce užívání. Lehce vyšší riziko bylo prokázáno pro estrogen-gestagenní přípravky ve srovnání s čistě estrogenními s RR 1,6 (1,13–2,26). Perorální aplikace je spojena s vyšším rizikem RR 4 (CI 1,9–8,3) oproti transdermální formě [26].

Při podávání HRT dochází k prokoagulačním změnám ve smyslu vzestupu hladiny faktoru VII a faktoru VIII a poklesu antitrombinu III a proteinu S. Tyto změny jsou méně vyjádřeny při neperorální aplikaci [3].

Ve studii 155 případů TEN a 381 kontrol ESTHER bylo nejen prokázáno významné relativní riziko trombembolické nemoci u uživatelek perorální estrogenní substituční terapie 3,5 (CI 1,8–6,8) ve srovnání s ženami bez léčby, ale i s ženami na transdermální léčbě s RR 4 (CI 1,9–8,3) [20].

Multricentrická case-control studie 235 žen s idiopatickou TEN a 554 kontrol prokázala zvýšení RR na 3,4 (2–5,4) pro APC rezistenci a na 4,8 (2,5–9,4) pro mutaci protrombinu. Zjistila RR 4,3 (2,6–7,2) pro perorální HRT, ale nevýznamné riziko pro transdermální HRT (RR 1,2, CI 0,8–1,7). Kombinace perorální léčby s jednou z mutací dosáhla RR 25 (6,9–95) proti ženám bez mutace a bez HRT. Transdermální terapie nezvyšovala riziko dané samotnou přítomností mutací (RR 4,1 CI 2,3–7,3 pro APC rezistenci, RR 4,1, CI 2,3–7,4 pro protrombin G20210A) [ 23].

K podávání HRT u žen s anamnézou tromboembolické nemoci je zapotřebí vážný důvod a preferujeme neperorální aplikaci, někteří autoři ji považují za absolutní kontraindikaci HRT. Přesto proběhla sekundárně preventivní studie v této oblasti. Zvýšené riziko opakované trombembolie (RR 2,92) u uživatelek HRT ve složení 2 mg estradiolvalerát + l mg norethisteronacetát ukázala studie EVTET (Estrogen in Venous Tromboembolism Trial) v souboru 140 žen. Studie byla předčasně ukončena po třech letech [11].

Již samotná přítomnost trombofilních poruch přináší zvýšení rizika TEN – APC rezistence (RR 4,06, CI 1,62–10,21), snížení antitrombinu (RR 3,33, CI 1,15–9,65), zvýšení faktoru IX (RR 2,34, CI 1,26 až 4,35), zvýšení D-dimerů (RR 3,84, CI 1,99–7,42). Koincidence s podáváním HRT pak například u APC rezistence zvyšuje RR na 13,27 (4,3–40,97) [15].

U žen s anamnézou TEN, kde máme jasnou indikaci k podání HRT, je nejen vhodné volit neperorální formy HRT, ale i pátrat po trombofilních stavech, jejichž přítomnost pak tuto anamnézu přesouvá ze skupiny relativních kontraindikací do kontraindikací absolutních.

Také ani riziko cévní mozkové příhody, trombotické i hemoragické, při užívání transdermální HRT bez ohledu na použitý progestin se nezvyšuje, jak ilustruje například studie 15 710 případů a 59 958 kontrol, kde relativní riziko (RR) cévní mozkové příhody pro transdermální terapii bylo 0,95 (CI 0,75 až 1,2) a pro perorální 1,28 (CI 1,15–1,42) [19].

TRANSDERMÁLNÍ SPREJ

Novinkou mezi transdermálními aplikačními systémy je transdermální sprej (TSS – transdermal spray-on system) – estrogenní transdermální sprej s dávkováním (MDTS – mettered-dose transdermal spray) Lenzetto 1,53 mg.

Sprej obsahuje 1,7 % estradiolu, 8,5 % octisalatu a etanol. Jedna dávka má objem 90 mikrolitrů, nástavec určující velikost aplikační plochy se přikládá na kůži vnitřní strany paží nebo stehna. Nádobka obsahuje 56 dávek. Aplikuje se jednou denně jeden až tři střiky tak, aby se nepřekrývaly. Aplikaci vždy zahajujeme jedním střikem, pokud není klinická odpověď dostatečná, po měsíci zvyšujeme dávku.

Účinná látka se vstřebá do vrchní vrstvy stratum corneum a odtud se uvolňuje do organismu. Dosahuje rovnovážného uvolňování a umožňuje přesné dávkování [4, 13].

Účastnice farmakologické studie byly randomizovány do tří skupin po 24 ženách pro jednu, dvě nebo tři dávky TSS. Sprej byl aplikován jednou denně 14 dní. Odběry byly prováděny denně od 1. do 21. dne. Hladiny estradiolu, estronu i estronsulfátu v séru narůstaly s počtem dávek. Maximální hladina byla 36 pg/ml estradiolu a 50 pg/ml estronu po jednom střiku, 57 pg/ml a 60 pg/ml po dvou a 54 pg/ml a 71 pg/ml po třech střicích. Maximální koncentrace estradiolu bylo dosaženo po 18–20 hodinách od aplikace. Stabilní hladiny bylo dosaženo po sedmi až osmi dnech aplikace [17]. Sprej zasychá do dvou minut. Po 60 minutách je místo aplikace možno mýt, aniž by došlo k ovlivnění vstřebávání estradiolu. Estradiol se po zaschnutí nepřenáší na kůži jiných osob. Dosažené hladiny estradiolu jsou při aplikaci hodinu po opalovacím krému vyšší než při aplikaci hodinu před ním [21].

Účinnost byla prokázána v randomizované prospektivní placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 454 postmenopauzálních žen s akutním klimakterickým syndromem. Užívaly jeden až tři střiky transdermálního estradiolu nebo placeba. Pro všechny tři dávky bylo prokázáno významné (p < 0,01) snížení frekvence návalů po čtyřech i 12 týdnech léčby. Pro dvě a tři dávky bylo současně prokázáno i snížení intenzity návalů, pro jednu dávku bylo prokázáno až v pátém týdnu. Ve 12. týdnu 74–85 % žen s účinnou látkou uvádělo snížení frekvence návalů minimálně o 50 %, zatímco v placebové skupině to bylo 46 %. Denní dávka estradiolu byla 0,021 mg pro jeden, 0,029 mg pro dva a 0,040 mg pro tři střiky. Nežádoucí účinky ve smyslu lokální reakce se vyskytly v 1,3 % (v placebové skupině v 1,8 %) [1, 5].

ZÁVĚR

Transdermální estrogenní sprej Lenzetto 1,53 mg představuje novou aplikační formu estrogenní substituční terapie. Spojuje bezpečnostní výhody transdermální aplikace – nulové zvýšení rizika tromboembolické nemoci, neutrální vliv na faktory aterogeneze – dané vynecháním first pass efektu a vyrovnanými hladinami estrogenů s možností přesného dávkování. V dávce jednoho až tří střiků denně účinně pokrývá individuální potřebu estrogenů u 85 % procent žen s akutním klimakterickým syndromem. Po zaschnutí do dvou minut od aplikace je diskrétně neviditelný s lokální reakcí jen u 1,3 % uživatelek.

Lenzetto 1,53 mg je čistě estrogenní hormonální substituční přípravek. Je tedy primárně určen ženám bez dělohy. U žen s dělohou je nutná gestagenní opozice v ochraně endometria.

Představuje novou možnost v oblasti HRT, což je o to cennější, že z našeho trhu zmizelo v poslední době několik léků právě z této oblasti.

Doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 53 Praha 2

e-mail: tfait@seznam.cz

Sources

1. Acher, D. Menopausal hot flashes are treated effectively by a transdermal, low dose estradiol spray. Nature Rev Endocrinol, 2009, 5, p. 18–19.

2. Beral, V., Banks, E., Reeves, G. Evidence from randomised trials on the long-term effects of HRT. Lancet, 2002, 360, p. 942–944.

3. Birkhauser, MH., Barlow, DH., Notelovitz, M., et al. Health plan for the adult woman. Taylor and Francis, 2005, p. 248.

4. Buster, JE. Low-dose estradiol spray: a novel treatment for vasomotor instability in postmenopausal women. Womens Health, 2009, 5(1), p. 23–28.

5 Buster, JE., Koltun, WD., Pascual, ML., et al. Low-dose estradiol spray to treat vasomotor symptoms: a randomize controlled trial. Obstet Gynecol, 2008, 111(6), p. 1343–1351.

6. Derzko, C., Sergerie, M., Siliman, G., et al. Comparative efficacy and safety of estradiol transdermal preparations for the treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women: an indirect comparison meta-analysis. Menopause 2015, Nov 4 [Epub ahead of print].

7. Egas, AM., Umland, EM. The role of trandermal estrogen sprays and estradiol topical emulsion in the management of menopause – associated vasomotor symptoms. Int J General Med, 2010, 3, p. 147–151.

8. Fait, T., Donát, J., Jeniček, J., a kol. Doporučení pro hormonální substituční terapii v postmenopauze. Čes Gynek, 2010, 75, 2, s. 109–110.

9. Fait, T., Vrablik, M. Coronary heart disease and hormone replacement therapy – from primary and secondary prevention to the window of opportunity. Neuro Endocrinol Lett, 2012, 33, Suppl. 2, p.17–21.

10. Hillard, TC., Whitcroft, SJ., Marsh, MS., et al. Long-term effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on postmenopausal bone loss. Osteoporosis, 1994, 4, p. 341–348.

11. Hoibraaten, E., Qvigstad, E., Amesen, H., et al. Increased risk in recurrent venous tromboembolism during HRT – results of the randomized, double-blind, placebo-controlled estrogen in venous tromboembolism trial (EVTET). Tromb Haemost, 2000, 84, p. 961–966.

12.Hulley, S., Grady, D., Bush, M. Randomised trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart desease in postmenopausal women. JAMA, 1998, 280, p. 605–613.

13. Ibarra de Palacios, P., Schmidt, G., Sergejew, T., et al. Comparative study to evaluate skin irritation and adhesion of Estradot and Climara in healthy postmenopausal women. Climacteric, 2002, 5(4), p. 383–389.

14. Ibrahim, SA. Spray-on transdermal drug delivery systems. Expert Opin Drug Delivery, 2015, 12(2), p. 195–205.

15. Lowe, G., Woodward, M., Vessey, M., et al. Trombotic variables and risk of idiopathic venous thromboembolism in women aged 45–64 years. Relationships to HRT. Thromb Haemostat, 2000, 83 (4), p. 530–535.

16. MacLennan, AH., Broadbent, JL., Lester, S., Moore, V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev, 2004, 4, CD 002978.

17. Morton, TL., Gattermeir, DJ., Petersen, CA., et al. Steady state pharmacokinetics following application of a novel transdermal estradiol spray in healthy postmenopausal women. J Clin Pharmacol, 2009, 49(9), p. 1037–1046.

18. Place, VA., Powers, M., Darley, PE., et al. A double-blind comparative study of Estraderm and Premarin in the amelioration of postmenopausal symptoms. Am J Obstet Gynecol, 1985, 152( 8), p. 1092–1099.

19. Renaus, C., Dell´Aniello, S., Garbe, E., Suissa, S. HRT use and the risk of stroke. Mauritas, 2008, 61, p. 305–309.

20.Scarabin, PY., Oger, E., Plu-Bureau, G. Differential association of oral and transdermal oestrogen replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet, 2003, 36, p. 428–432.

21. Schumacher, RJ., Gattermeir, DJ., Peterson, CA., et al. The effects of skin-to-skin contact, application site washing, and sunscreen use on the pharmacokinetics of estradiol from a metered-dose transdermal spray. Menopause, 2009, 16(1), p. 177–183.

22. Stanczyk, FZ., Shoupe, D., Nunez, V., et al. A randomized comparison of nonoral estradiol delivery in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol, 1988, 159(6), p. 1540–1546.

23. Straczek, C., Oger, E., Yon de Jonage-Canonico, MB., et al. Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration. Circulation, 2005, 112, 22, p. 3495–3500.

24. Vrablik, M., Fait, T., Kovar, J., et al. Oral but not transdermal estrogen replacement therapy changes the composition of plasma lipoproteins. Metabolism, 2008, 57(8), p. 1088–1092.

25. WHI Steering Commitee. Effect of CEE in postmenopausal women. JAMA, 2004, 291, p. 1701–171.2

26. Wu, O. Postmenopausal HRT and venous tromboembolism. Gen Med, 2005, 2, Suppl. A, p. 18–27.