Nový, estrogeny neobsahující přípravek perorální hormonální antikoncepce (Estrogene free pill-EFP)

Overview

Metody hormonální antikoncepce představují významný nástroj v realizaci plánovaného rodičovství. Ač byla primární konstrukce hormonální antikoncepce založena na kombinaci estrogenní a  progestagenní komponenty, nejvýznamnější složkou přípravků hormonální antikoncepce je právě molekula progestinu zodpovědná za antigonadotropní účinek vedoucí k inhibici ovulace, zvýšení viskozity cervikálního hlenu a desynchronizaci endometria. Kombinace progestinů s estrogeny doposud zlepšovala profil krvácení, u rizikových uživatelek však zvyšovala riziko kardiovaskulárních komplikací, zejména hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Vývoj čistě progestagenních kontraceptiv je veden s cílem eliminovat tato kardiovaskulární rizika. Nový preparát hormonální antikoncepce založený na samotné perorální aplikaci drospirenonu v denní dávce 4 mg aplikované v modelu 24 aktivních tablet + 4 dny hormon-free interval vykazuje antikoncepční efektivitu a profil krvácení shodný s přípravky kombinované hormonální antikoncepce i vysoký bezpečnostní profil, neboť riziko hluboké žilní trombózy a  plicní embolie podle recentních klinických studií nezvyšuje. Jeví se jako velmi efektivní alternativa přípravků kombinovaných vhodná pro široké spektrum uživatelek.

Klíčová slova:

hormonální antikoncepce – progestiny – drospirenon – komplikace hormonální antikoncepce – profil krvácení

ÚVOD

Metody hormonální antikoncepce prodělaly od roku uvedení na světový trh v roce 1960 složitý vývoj. Výsledkem je široká škála antikoncepčních přípravků různého složení a  aplikačních forem. Enovid se s obsahem 150 μg Mestranolu a 9,58 mg Norethynodrelu stal prvním přípravkem kombinované hormonální antikoncepce. Princip kombinované estro-progestagenní konstrukce vznikl náhodně a  rozhodnutí používat antikoncepční tablety ve 28denním cyklu sestávajícího z 21 dnů aktivních tablet a 7 dnů tzv. hormone-free intervalu nebylo motivováno fyziologickými potřebami, ale sociálními normami, ve snaze přiblížit cyklus uživatelek maximálně ke stavu běžnému u  žen, které kontracepci neužívají. Původní myšlenka směřovala k antikoncepci založené na použití samotného progestinu. Přestože se kombinovaná antikoncepce stala na mnoho let dominující konstrukcí, pozdější vývoj a  zejména manifestace případů hluboké žilní trombózy u uživatelek kombinované hormonální antikoncepce vedly k vývoji nových a z hlediska kardiovaskulárních komplikací bezpečnějších forem hormonální antikoncepce [7].

KOMBINOVANÁ HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE A RIZIKO ŽILNÍ TROMBÓZY

Kombinovaná hormonální antikoncepce byla shledána nezávislým rizikovým faktorem hluboké žilní trombózy. Obě hormonální komponenty zasahují do procesu hemokoagulace. Incidence tromboembolické nemoci (dále jen TEN) u žen neužívajících kombinovanou hormonální kontracepci je velmi malá a zvyšuje se s věkem. Skupina žen ve věku 15–44 let má incidenci TEN 5-10 případů na 100 000 žen za rok. Kombinovaná orální antikoncepce s obsahem různých progestinů představuje i různé riziko TEN. Podle některých studií ovlivňují některé progestiny počet trombocytů. Progestagenní složka se podílí na ovlivnění procesu hemokoagulace pravděpodobně modifikací účinku estrogenu [2]. Užívání nízkodávkované kombinované hormonální antikoncepce zvyšuje relativní riziko TEN přibližně 3 - 4x a  dosahuje incidence 15/100 000 při užívání preparátů s progestiny druhé generace a 25/100 000 při užívání přípravků progestiny třetí generace [11]. Podle metaanalýzy 22 studií zvyšuje užívání kombinované hormonální antikoncepce s  obsahem cyproteron acetátu, desogestrelu, drospirenonu nebo gestogenu proti přípravkům s  obsahem levonorgestrelu 1,5-2x a  dosahují tak hodnoty 14-20 případů na 10 000 žen za rok a znamenají 5-10 nových případů na 10 000 žen za rok [3]. Mortalita plicní embolie u uživatelek kombinované orální kontracepce je nižší, maximálně 5 úmrtí na 1 000 000 uživatelek. Absolutní zvýšení rizika hluboké žilní trombózy u uživatelek kombinované kontracepce je velmi malé. Při užívání kontracepce s  obsahem levonorgestrelu je to 20 případů na 100 000 žen s mortalitou 2-4 na 1 000 000 uživatelek. Uživatelky kontraceptiv obsahujících desogestrel, nebo gestoden mají incidenci HŽT 30–40 případů na 100 000 žen [8].

PROGESTAGENNÍ ANTIKONCEPCE JAKO ALTERNATIVA KOMBINOVANÉ HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE

Ačkoliv kombinovaná hormonální antikoncepce vykazuje různou mírů rizika při použití různých typů progestinů, podání samotných progestinů riziko TEN nezvyšuje. Progestagenní antikoncepce představuje velmi bezpečnou alternativu kombinované hormonální antikoncepce se srovnatelnou antikoncepční efektivitou bez rizika kardiovaskulárních komplikací. Progestagenní metody hormonální antikoncepce jsou vhodné pro ženy s kontraindikací exogenních estrogenů, nebo tam, kde je její individuální snášenlivost snížena (kojící ženy, kuřačky ve věku nad 35 let, ženy s  migrénou). Perorální progestagenní antikoncepce byla založena na podání různých progestinů (etynodiol diacetát 500 μg, levonorgestrel 30 μg, 37,5 μg, norethisteron 350 μg a desogestrel 75 μg) [6]. V České republice jsou dostupné pouze přípravky s  obsahem desogestrelu. Vzhledem k  odlišnosti farmakodynamických vlastností jednotlivých progestinů, používá se u  této skupiny kontraceptiv též termín estrogeny neobsahující kontracepce. Spektrum estrogeny neobsahujících hormonálních kontraceptiv byla rozšířena o  originální metodu založenou na podávání samotného dropsirenonu (Estrogene free pill, dále jen EFP) v  režimu 24 aktivních tablet se čtyřdenním hormon-free intervalem. Drospirenon je progestin odvozený od17α-spironolaktonu. Vykazuje významný antiandrogenní a  antimineralokortioidní účinek. Jeho afinita k receptorům pro aldosteron je 5x silnější, než je vazebná afinita samotného aldosteronu. Biologický poločas drospirenonu je 32 hodin, což je velmi výhodné pro použití v hormonální antikoncepci. Při perorálním podání vykazuje 76% biologickou dostupnost. Neváže se prakticky vůbec na sex-hormoni binding globulin (SHBG), váže se však na jiné plazmatické proteiny. Antiandrogenní účinek drospirenonu je zprostředkován přímým snížením plazmatické koncentrace testosteronu a dehydroepiandrosteronsulfátu. Zároveň drospirenon zvyšuje hladinu SHBG, a to významně více než kontraceptiva s obsahem desogestrelu a gestodenu. Periferně pak působí inhibici enzymu 5α-reduktázy a tím snižuje míru periferní konverze testosteronu. Antiandrogenní účinek je silnější než efekt spironolactonu, je však nižší ve srovnání s cyproteron acetátem. Denní dávky drospirenonu od 0,5 do 4,0 mg působí u člověka bezpečnou inhibici ovulace a zároveň i pseudosekreční transformaci endometria [5].

CHARAKTERISTIKY EFP

Nová metoda hormonální antikoncepce založená na podávání samotného drospirenonu v denní dávce 4 mg a v režimu 24 aktivních tablet a čtyři dny hormon-free interval se liší od aplikace progestagenních hormonálních přípravků, které jsou aplikovány kontinuálně [10]. Podle prospektivní multicentrické studie podání EFP 713 subjektům celkem v 7638 cyklech vykazuje přípravek vysokou antikoncepční účinnost vyjádřenou Pearlovým indexem (PI) byl 0,51 (95% CI 0,105-1,492). Manifestace jakéhokoliv krvácení se snižuje z hodnot 72,7 % v prvním cyklu na 40 % v šestém a 32,1 % ve třináctém cyklu aplikace. Neplánované krvácení se vyskytovalo u 49,1 % žen v prvním cyklu, 27,8 % v šestém a 22,8 % ve třináctém cyklu. Prolongované krvácení bylo pozorováno v 6,5 % mezi druhým a čtvrtým cyklem a snížilo se na hodnotu 4,2 % mezi cyklem jedenáctým až čtrnáctým. U sledovaných uživatelek nebyl zaznamenán žádný případ hluboké žilní trombózy nebo stav hyperkalemie. Nebyly pozorovány též žádné změny v laboratorních parametrech séra, tělesné hmotnosti, krevního tlaku a  srdeční frekvence. Jako výbornou nebo dobrou hodnotilo metodu 82 % subjektů [1]. Podobných výsledků dosáhla i další multicentrická prospektivní studie testující účinnost, bezpečnost a tolerabilitu EFP na skupině 1571 žen ve věku 18-45 let a celkem 14 329 cyklech. Celkový PI byl stanoven na hodnotu 0,73 (95% CI 0.31 to 1.43). Nebyl pozorován žádný případ hluboké žilní trombózy a plicní embolie. U jednoho subjektu byla pozorována hyperkalemie. Ostatní sledované laboratorní parametry, hodnoty tělesné hmotnosti, krevního tlaku a  srdeční frekvence nevykazovaly v průběhu podávání přípravku statisticky významné změny. EFP vykazuje srovnatelné parametry v  antikoncepční účinnosti, profilem krvácení a  profilem bezpečnosti jako aktuálně používané přípravky kombinované hormonální antikoncepce [9]. Vysoká antikoncepční spolehlivost byla u EFP testována též pomocí odloženého podání aktivní tablety o 24 hodin 3., 6., 11. a 22. den cyklu u dvou skupin 62 a 65 ovulujících žen v prvním a druhém cyklu. Hodnoceny byly známky ovulace pomocí ultrazvuku a plazmatické koncentrace progesteronu, kdy jako pozitivní nález byla stanoveno vymizení, nebo persistence velkého folikulu a koncentrace progesteronu >5 ng/ml po dobu nejméně 5 dnů. Známky ovulace byly potvrzeny pouze u 0,8 % případů z první skupiny (62 žen s odloženým podáním v prvním cyklu) a jedné ženy z druhé skupiny (65 žen s odloženým podáním ve druhém cyklu. Studie prokázala, že i  opožděné podání aktivní tablety zachovává vysoký antikoncepční účinek [4].

ZÁVĚR

EFP rozšířil spektrum přípravků hormonální antikoncepce. Vzhledem k vysoké antikoncepční spolehlivosti a vysokému bezpečnostnímu profilu i příznivému profilu krvácení, které je srovnatelné s moderními přípravky kombinované hormonální antikoncepce, jeví se jako velmi dobrá alternativa k  tradičně používaným preparátům nejen u  žen kojících, nebo žen s kontraindikací kombinované hormonální antikoncepce. Metabolická aktivita drospirenonu je dlouhodobě dobře známá a byly prokázány její příznivé účinky v redukci symptomů premenstruačního syndromu a hyperandrogenních stavu při použití v kombinované hormonální antikoncepci. Využití uvedených nekontracepčních výhod v rámci EFP bude vyžadovat další klinické studie. Na základě dosavadního výzkumu je možné již nyní konstatovat, že EFP představuje přípravek hormonální antikoncepce vhodný pro velmi široký okruh žen.

MUDr. Petr Křepelka, Ph.D.

Ústav pro péči o matku a dítě

Podolské nábřeží 157

147 00 Praha 4 – Podolí

petr.krepelka@upmd.eu