Antimülleriánský hormon – jeho využití v klinické praxi a budoucí možnosti

Anti-Müllerian hormone – clinical use and future possibilities

Anti-Müllerian hormone (AMH) is a protein produced already in human fetus. It has an essential role in the differentiation of the reproductive tract, regulation of the ovaries and testes. The determination of serum AMH levels is used in clinical practice. Today, especially in reproductive medicine in the assessment of ovarian reserve and in the prediction of the response to ovarian stimulation. However, in young cancer patients, it can also predict the risk of ovarian failure after anticancer treatment. It finds further use in pediatric endocrinology in the diagnosis of sexual differentiation disorders. In oncology, it is used as a tumor marker for monitoring patients with granulosa tumors. In the future, however, it is also promising to use the knowledge of AMH function for the treatment of gynecological as well as other solid malignancies expressing a tissue-specific receptor for AMH.

Keywords:

endometrial cancer – ovarian cancer – BRCA – anti-Müllerian hormone – AMHRII – murlentamab

Authors: O. Dubová ; Michal Zikán
Authors‘ workplace: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a FN Bulovka, Praha
Published in: Ceska Gynekol 2023; 88(2): 126-130
Category: Review Article
doi: https://doi.org/10.48095/cccg2023126

Overview

Antimülleriánský hormon (AMH) je protein produkovaný již u lidských plodů. Má svou nezastupitelnou roli v diferenciaci vývodných pohlavních cest, regulaci funkce ovarií a testes. Stanovení sérové hladiny AMH má využití v klinické praxi – dnes především v reprodukční medicíně v hodnocení ovariální rezervy a v predikci odpovědi na ovariální stimulaci. U mladých onkologických pacientek však také může předpovědět riziko ovariálního selhání po protinádorové léčbě. Další využití nachází v dětské endokrinologii při diagnostice poruch sexuální diferenciace. V onkologii je využíván jako nádorový marker pro sledování pacientek s granulózovým tumorem. Do budoucna se však otevírá také využití znalosti funkce AMH pro léčbu gynekologických, ale i jiných solidních malignit exprimujících tkáňově specifický receptor pro AMH.

Klíčová slova:

karcinom endometria – karcinom ovaria – BRCA – antimülleriánský hormon – AMHRII – murlentamab

Molekula AMH

Antimülleriánský hormon (AMH), též známý jako MIS (Müllerian-Inhibiting Substance) je dimer glykoproteinu s molekulární hmotností 140 kDa, který patří do superrodiny transformujícího růstového faktoru (TGF-ß). Gen, který ho kóduje, je lokalizovaný na krátkém raménku chromozomu 19 [1]. Svou funkci AMH uplatňuje prostřednictvím interakce s AMH I receptorem a tkáňově specifickým AMH II receptorem (AMHRI, AMHRII). Gen pro AMHRII je umístěn na 12. chromozomu.

Embryogeneze

Antimülleriánský hormon je známý především pro svou klíčovou roli v pohlavní diferenciaci u mužských plodů. V 8. týdnu gestace má plod dva druhy duktů, které se diferencují na ženské, nebo mužské pohlavní cesty. AMH je produkován u plodů mužského pohlaví od 8. do 10. týdne gestace v Sertoliho buňkách testes a je nezbytný k fyziologické involuci mülleriánských duktů a k mužskému fenotypickému vývoji. Vlivem testosteronu produkovaného v testes nedochází u plodů mužského pohlaví k regresi Wolffových duktů a ty se diferencují do prostaty, epididymis (nadvarlete), ductus deferens (chámovodu) a vesiculae seminales (semenných váčků). U plodů ženského pohlaví vlivem nepřítomnosti testosteronu Wolffovy dukty zanikají [2]. Bez přítomnosti AMH se u plodů ženského pohlaví mülleriánské dukty diferencují do dělohy, horní třetiny pochvy, vejcovodů a povrchového epitelu ovarií [3]. AMH je produkován u plodů ženského pohlaví až ke konci gestace, kolem 36. týdne intrauterinního vývoje, v primordiálních folikulech ovarií [4,5].

Role AMH ve fyziologii funkce ovarií

Kolem 36. týdne gestačního stáří stoupá u plodu hladina AMH a po narození opět klesá, aby se začala zvyšovat kolem 2. roku života ženy. Vrcholu dosahuje sérová hladina AMH ve 25. roce života ženy, a poté postupně klesá až do období menopauzy. Pokles hladiny AMH odpovídá poklesu počtu rostoucích folikulů. V období menopauzy není hladina AMH již detekovatelná. Celkový počet folikulů u ženy je determinován geneticky a klesá z hodnot 1–2 milionu při narození k počtu kolem 25 000 ve 4. decenniu života ženy, a poté až k počtu pod 1 000 folikulů v období menopauzy.

U žen je AMH produkován granulózovými buňkami rekrutovaných primordiálních a malých antrálních folikulů a hladina AMH je závislá na jejich počtu. Při velikosti folikulů kolem 8 mm dochází z důvodu nízké hladiny inhibinu a estradiolu ke zvýšené produkci folikostimulačního hormonu (FSH), který podmiňuje selekci dominantního folikulu, a zároveň k prudkému poklesu tvorby AMH.

Nicméně sérová hladina AMH je dle většiny studí v průběhu ovulačního cyklu relativně stabilní a není nutné její měření ve fixní den cyklu [3,4]. Popsané jsou interindividuální příčiny rozdílů sérových hladin AMH. Je popsán pokles u kuřaček, ve II. a II. trimestru gravidity, u uživatelek kombinované hormonální kontracepce (COC – combined hormonal contraception) a u žen s vyšším BMI (body mass index; > 25 kg/m²), u žen s chirurgickou redukcí ovariální tkáně (elektrokoagulace ovarií, cystektomie, resekce ovarií), ale také při přítomnosti endometriomů na ovariích [3,4].

Bylo in vitro a in vivo prokázáno, že AMH indukuje apoptózu v buňkách endometriózy [6,7] a že ženy s endometriózou mají nižší sérové hladiny AMH [8].

V ovariích AMH také inhibuje produkci progesteronu, proliferaci granulózových buněk a aktivaci primordiálních folikulů [5]. V testes AMH ovlivňuje steroidogenezi v Leydigových buňkách a spermatogenezi.

Tkáňově specifický receptor AMHRII je exprimován ve fetálních a adultních Leydigových a Sertoliho buňkách, kde se AMH prostřednictvím tohoto receptoru podílí na regulaci syntézy testosteronu, progesteronu a estradiolu. AMHRII je exprimován také v buňkách lidského endometria, prsu a prostaty, ovaria a překvapivě také v motorických neuronech mozku myší [2].

Využití sérové hladiny AMH v klinické praxi

AMH v asistované reprodukci

Hodnocení ovariální rezervy

Sérová hladina AMH koresponduje s reziduálním poolem folikulů a je nejcitlivějším markerem ovariální rezervy u žen podstupujících in vitro fertilizaci (IVF).

Personalizovaná stimulace

Sérová hladiny AMH může být rovněž použita jako prediktor rizika hyperstimulace. Hladina AMH tak může pomoci ve výběru optimálního stimulačního protokolu a k redukci rizika hyperstimulačního syndromu nebo ukončení cyklu z důvodu nedostatečné ovariální odpovědi. Je nutné si uvědomit limity vyšetření AMH, který je pouze kvantitativním markerem počtu malých antrálních folikulů, ale nezávisí na kvalitě získaných oocytů. Otěhotnět tedy může i žena s nízkou hladinou AMH, a naopak vysoká hladina AMH (např. při hyperandrogenním syndromu) není zárukou gravidity [9].

Predikce předčasného ovariálního selhání po protinádorové léčbě

S úspěšností protinádorové léčby a se zlepšením přežití onkologických pacientek stoupá potřeba zachování reprodukčních schopností zejména u žen po léčbě karcinomu prsu a dalších nádorů postihujících mladé ženy. Prospektivní studie prokazují korelaci sérové hladiny AMH před začátkem léčby a rizika předčasného ovariálního selhání po protinádorové léčbě (chemoterapie, ozařování) [10]. Vyšetřením vstupní hladiny sérového AMH lze individualizovat riziko pro danou pacientku a umožnit jí informované rozhodnutí o případném uchování oocytů/embryí před začátkem protinádorové léčby. U zdravých žen se v současnosti všeobecně předpokládá, že 8–20 zralých oocytů je potřebných k porodu jednoho dítěte [11]. Stanovení sérové hladiny AMH tak pomůže pacientce realisticky zhodnotit očekávání týkající se možné fertility po protinádorové léčbě. Podávání rekombinantního AMH během chemoterapie snižuje aktivaci folikulů a ztrátu primordiálních folikulů a významně zlepšuje reprodukční výsledky na myším modelu, přičemž nenarušuje terapeutické účinky léčby [12].

Hyperandrogenní syndrom a AMH

Pacientky s hyperandrogenním syndromem (HAS) mají vyšší sérové hladiny AMH v důsledku většího počtu malých antrálních folikulů. Hyperandrogenizmus je následkem vyšší tvorby androgenů v tekálních buňkách malých antrálních folikulů. Protože AMH je produkováno granulózovými buňkami stejných malých antrálních folikulů, lze použít jako nepřímý marker stupně intraovariálního hyperandrogenizmu, a informovat tak o závažnosti hyperandrogenního syndromu.

AMH v dětské endokrinologii

U mužů je AMH produkován Sertoliho buňkami. Hladina AMH tak může být použita při diagnostice kryptoorchizmu. Může být také důležitým diferenciálně diagnostickým testem u virilizace. Vysoké sérové hladiny AMH svědčí pro testikulární virilizaci, normální hladiny AMH pro kongenitální adrenální hyperplazii [1]. U Klinefelterova syndromu jeho hladina odráží závažnost testikulární dysfunkce. U pacientek s Turnerovým syndromem je zase indikátorem rizika předčasného ovariálního selhání.

Predikce menopauzy a AMH

Klesající sérové hladiny AMH korespondují s klesající ovariální rezervou. Za hranici pro vznik menopauzy je považován pokles počtu folikulů pod kritickou mez (cca 1 000 folikulů) bez ohledu na věk. AMH tak můžeme považovat za potenciální marker menopauzy. Nicméně kromě hladiny AMH věk menopauzy ovlivňují také další faktory jako věk matky v době menopauzy a životní styl (BMI, kouření, abúzus alkoholu a parita).

Neepiteliální tumory ovarií a AMH

Sérová hladina AMH je zvýšena u 93 % granulózových tumorů ovaria, proto lze hladinu AMH použít jako nádorový marker při sledování pacientek s granulózovým tumorem ovaria s primárně zvýšenou hladinou AMH.

Karcinom endometria a AMH

Tkáně mülleriánských duktů jsou nejčastějším zdrojem gynekologických nádorů. AMH způsobuje regresi mülleriánských duktů u plodů mužského pohlaví. Lze tedy předpokládat, že bude inhibovat také růst gynekologických nádorů. AMH vykazuje inhibiční účinek pomocí indukce apoptózy a zástavy buněčného cyklu v buněčných liniích karcinomu endometria [2,13]. Studie potvrdily absenci AMH proteinu ve tkáních karcinomu endometria u žen, kde vznikl karcinom endometria premenopauzálně [5].

Antimülleriánský hormon působí prostřednictvím různých signalizačních cest a způsobuje programovanou buněčnou smrt [5] různými způsoby. Jednou z cest je zvýšení koncentrace p53 dependentního proteinu p21 (CDK inhibitor – inhibitor cyclin-dependentní kinázy). Tuto aktivitu vykazuje i v buňkách karcinomu endometria. Lze tedy předpokládat, že v molekulární skupině p53 mutovaných endometriálních karcinomů (dle molekulární klasifikace těchto nádorů se jedná o p53 aberantní nádory) by mohl AMH prostřednictvím elevace p21 mít efekt v adjuvantní léčbě této prognosticky nejméně příznivé skupiny karcinomu endometria [5].

Jiné nádory a AMH

Antimülleriánský hormon inhibuje růst buněk cervikálního karcinomu cestou (pathway) proteinů p107 a p130 [14]. Snižuje hladinu testosteronu. Lze tedy předpokládat, že u karcinomu prostaty může mít duální efekt na růst nádoru prostřednictvím zástavy buněčného cyklu a prostřednictvím snižování hladiny testosteronu.

Byl také zkoumán vliv AMH na karcinom prsu [15,16] a na okulární formu melanomu [16].

Karcinom ovaria a AMH

V ČR je ročně diagnostikováno téměř 1 000 nových případů karcinomu ovarií (vejcovodů a primárního peritoneální karcinomu). Více než 55 % nádorů je diagnostikováno ve III. a IV. stadiu onemocnění [17], přičemž 5leté přežití se udává mezi 30 a 40 % [18].

Hlavní příčinou špatné prognózy tohoto nádoru je nemožnost časné detekce a nedostatečně efektivní léčba pozdních stadií. Pochopení patogeneze ovariálního karcinomu a detekce biomarkerů ovariálního karcinomu může potenciálně zlepšit přežití pacientek s touto diagnózou [19].

Bylo prokázáno in vitro a in vivo na myších modelech ovariálního karcinomu, že AMH inhibuje proliferaci (až o 75 %) [20], invazi a tvorbu metastáz a také rezistenci na chemoterapeutika prostřednictvím vazby na svůj specifický receptor (AMHRII) po dobu 11 týdnů léčby (orientačně ekvivalent 7 let léčby u lidí) bez projevů toxicity [2,19].

V několika experimentech bylo prokázáno, že podávání rekombinantního AMH signifikantně inhibovalo růst buněčných linií ovariálního karcinomu [21]. In vitro byl také prokázán aditivní účinek podání rekombinantního AMH s cisplatinou a paclitaxelem. S doxorubicinem, rapamycinem a decitabinem byl efekt synergický (tedy větší než pouhý součet efektů obou látek) [2,22].

Antimülleriánský hormon inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu buněk ovariálního karcinomu prostřednictvím zástavy buněčného cyklu v G1/S fázi [19] a následně indukuje apoptózu up-regulací p16 (inhibitor CDK) a p21 po vazbě na AMHRII receptor [5,23]. Tento způsob působení byl prokázán v buněčných liniích ovariálního karcinomu a buněčných liniích normálního epitelu ovarií. Dalším mechanizmem účinku AMH je pokles sekrece (down-regulace) růstového faktoru kmenových buněk (SCF – stem cell factor) na úrovni transkripce a translace [19].

Prostřednictvím vazby na svůj receptor (c-kit) autokrinně a parakrinně podporuje SCF proliferaci, invazi, antiapoptózu a rezistenci na chemoterapeutika. Imatinib mesylát (Glivec) je kompetitivní inhibitor c-kit receptoru a je v klinické praxi používaný k léčbě leukemie (ALL – akutní lymfoblastická leukemie, CML – chronická myeloidní leukemie) a gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST).

Mechanizmus působení AMH je tedy komplexní, přes zvýšení exprese p16, p21, p107 a p130, ale také up- a down-regulací mnoha genů [24], a tedy funguje mechanizmem odlišným od v klinické praxi používaných chemoterapeutik. Nabízí se proto do budoucna možnosti využití rekombinantního AMH v adjuvantní léčbě společně s konvenčními chemoterapeutiky a v udržovací léčbě ovariálního karcinomu.

Aditivní účinek AMH při adjuvantní léčbě ovariálního karcinomu taxany by např. umožnil snížení dávky taxanů, a tím snížení jejich toxicity. Navíc byl prokázán ochranný efekt AMH na motorické neurony.

Přímo v analýzách lidských tkání bylo prokázáno, že > 50 % pacientek s pokročilým karcinomem ovaria exprimuje receptor pro AMH (AMHRII) v buňkách karcinomu ovaria a v buňkách ascitu [25].

V roce 2021 proběhla studie na myších s buněčnou linií ovariálního karcinomu, kde byl popsán mechanizmus působení protilátky proti receptoru AMHRII murlentamabu. Murlentamab (GM 102) zvyšuje účinnost na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity a na protilátkách závislé buněčné fagocytózy efektorových buněk, ale některé předběžné výsledky naznačují i globálnější aktivaci imunitního systému. Murlentamab významně posouvá celé mikroprostředí směrem k prozánětlivému a protinádorovému stavu, čímž spouští protinádorovou aktivitu [26].

BRCA status a AMH

Prospektivní studie [27] na 639 ženách ve věku 25–45 let v Austrálii a na Novém Zélandu ukázala, že hodnoty AMH byly o 25 % nižší u nositelek mutace genu BRCA1 ve srovnání s kontrolami. Nebyl pozorován žádný rozdíl v hodnotách AMH mezi nositelkami mutace genu BRCA2 a kontrolami bez mutace.

Další studie z roku 2014 na 143 ženách prokázala 4krát vyšší pravděpodobnost nízké hladiny AMH (< 1 ng/ml) u nositelek mutace genu BRCA1 ve srovnání s kontrolami. Mezi nositelkami genu BRCA2 a kontrolami nebyl zjištěn žádný rozdíl v hladinách AMH [28].

V další studii z roku 2016 na 124 ženách s mutací genu BRCA1 bylo prokázáno, že po 35. roce života mají 10krát vyšší riziko nízké hladiny AMH než před 35. rokem života [29].

Naproti tomu jiná studie z roku 2014 na 41 nositelkách mutace genu BRCA1/2 snížené sérové hladiny AMH nepotvrdila [30].

Další studie z roku 2017 na 195 nositelkách mutace genu BRCA1/2 z roku 2017 zase prokázala, že hodnoty AMH byly o 28–41 % nižší než u kontrol. Nositelky mutací genu BRCA2 měly také 3–5krát vyšší riziko, že budou mít nízkou hladinu AMH ve srovnání s kontrolami. Ale u nositelek mutace genu BRCA1 studie nižší hladinu AMH neprokázaly [31].

Longitudinální studie z USA publikovaná roku 2020 na 108 ženách s karcinomem prsu, které podstoupily chemoterapii (v režimu doxorubicin s cyklofosfamidem a následně paklitaxel) a byly rozděleny do tří skupin na BRCA pozitivní, BRCA negativní a low-risk skupinu (netestované, ale stran rodinné zátěže nízkorizikové), prokázala, že ženy s mutacemi genu BRCA (bez rozlišení BRCA1 a BRCA2) mají 3krát vyšší riziko chemoterapií indikovaného ovariálního selhání. Výsledek generuje hypotézu, že poškození mechanizmu opravy DNA u nositelek mutace genu BRCA je mechanizmem, který je společný pro infertilitu, kancerogenezi a stárnutí [32].

Poslední publikovaná studie z roku 2021 prokázala signifikantně nižší sérové hladiny AMH u nositelek mutace genu BRCA1 [33].

Klinické studie a AMH

V červnu 2020 skončila multicentrická studie fáze I (zaměření na bezpečnost, farmakokinetiku a protinádorovou aktivitu) u lokálně pokročilých nebo metastatických gynekologických nádorů (gonadostromální nádory, karcinomy ovaria a karcinomy děložního hrdla), které exprimují receptor AMHRII (NCT02978755). V rámci studie byla podávána monoklonální protilátka proti AMHRII murlentanab (GM 102). Studie měla tři ramena: první rameno s progresivně se zvyšující dávkou protilátky, druhé rameno s kombinací protilátky a konvenční chemoterapie (karboplatina a paclitaxel) a třetí rameno se stabilní dávkou protilátky. Výsledky studie dosud nebyly publikovány.

V únoru 2021 skončila i multicentrická studie fáze II (hodnotící protinádorovou aktivitu a bezpečnostní profil) u lokálně pokročilého nebo primárně metastatického kolorektálního karcinomu (NCT03799731). Vycházela z dat, že 73 % primárních kolorektálních karcinomů exprimuje receptor AMHRII. Měla tři ramena: jedno rameno se stabilní dávkou protilátky proti receptoru AMHRII (GM 102), druhé rameno s kombinací GM 102 a konvenční chemoterapií (trifluridin/tipiracil) a třetí rameno se sytící dávkou GM 102 a následně s udržovací dávkou společně s konvenční chemoterapií (trifluridin/tipiracil). Výsledky dosud publikovány nebyly.

Závěr

Antimülleriánský hormon je tělu vlastní molekula, která je v současné době velice pečlivě zkoumána v různých oblastech, od reprodukční medicíny až po onkologii. Díky svým unikátním vlastnostem a dobrému bezpečnostnímu profilu je nejen cenným diagnostickým markerem, ale vyvolává i naděje pro léčbu gynekologických nádorů, které exprimují receptor AMHRII.

Selektivní exprese receptoru AMHRII ve tkáních mülleriánského traktu, ale také u jiných solidních tumorů nabízí možnost selektivního působení rekombinantního AMH nebo protilátky proti jeho receptoru na specifické tkáně, event. jeho použití jako nosiče pro toxická farmaka u nádorů exprimujících receptor AMHRII.

ORCID autorů

O. Dubová 0009-0006-7185-550X

M. Zikán 0000-0001-5266-8895

Doručeno/Submitted: 30. 9. 2023

Přijato/Accepted: 13. 2. 2023

MUDr. Olga Dubová

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a FN Bulovka Budínova 67/2

181 00 Praha 8

olga.dubova@bulovka.cz

Sources

1. Shrikhande L, Shrikhande B, Shrikhande A. AMH and its clinical implications. J Obstet Gynaecol India 2020; 70 (5): 337–341. doi: 10.1007/s13224-020-01362-0.

2. Kim JH, MacLaughlin DT, Donahoe PK. Mullerian inhibiting substance/anti-Müllerian hormone: a novel treatment for gynecologic tumors. Obstet Gynecol Sci 2014; 57 (5): 343–357. doi: 10.5468/ogs.2014.57.5.343.

3. Oh SR, Choe SY, Cho YJ. Clinical application of serum anti-Müllerian hormone in women. Clin Exp Reprod Med 2019; 46 (2): 50–59. doi: 10.5653/cerm.2019.46.2.50.

4. Dewailly D, Andersen CY, Balen A et al. The physiology and clinical utility of anti-Müllerian hormone in women. Hum Reprod Update 2014; 20 (3): 370–385. doi: 10.1093/humupd/dmt 062.

5. Gowkielewicz M, Lipka A, Piotrowska A et al. Anti-Müllerian hormone expression in endometrial cancer tissue. Int J Mol Sci 2019; 20 (6): 1325. doi: 10.3390/ijms20061325.

6. Borahay MA, Lu F, Ozpolat B et al. Mullerian inhibiting substance suppresses proliferation and induces apoptosis and autophagy in endometriosis cells in vitro. ISRN Obstet Gynecol 2013; 2013: 361489. doi: 10.1155/2013/361489.

7. Namkung J, Song JY, Jo HH et al. Mullerian inhibiting substance induces apoptosis of human endometrial stromal cells in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (9): 3224–3230. doi: 10.1210/jc.2012-1538.

8. Goodman LR, Goldberg JM, Flyckt RL et al. Effect of surgery on ovarian reserve in women with endometriomas, endometriosis and controls. Am J Obstet Gynecol 2016; 215 (5): 589.e1–589.e6. doi: 10.1016/j.ajog.2016.05.029.

9. Rumpíková T, Štelcl M, Vencálek O et al. Faktory ovlivňující sérovou hladinu anti-Müllerian hormonu. Ceska Gynekol 2018; 83 (5): 324–328.

10. Anderson RA, Rosendahl M, Kelsey TW et al. Pretreatment anti-Müllerian hormone predicts for loss of ovarian function after chemotherapy for early breast cancer. Eur J Cancer 2013; 49 (16): 3404–3411. doi: 10.1016/j.ejca.2013.07.014.

11. Cobo A, García-Velasco JA, Coello A et al. Oocyte vitrification as an efficient option for elective fertility preservation. Fertil Steril 2016; 105 (3): 755.e8–764.e8. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2015.11.027.

12. Roness H, Spector I, Leichtmann-Bardoogo Y et al. Pharmacological administration of recombinant human AMH rescues ovarian reserve and preserves fertility in a mouse model of chemotherapy, without interfering with anti-tumoural effects. J Assist Reprod Genet 2019; 36 (9): 1793–1803. doi: 10.1007/s10815-019-01507-9.

13. Renaud EJ, MacLaughlin DT, Oliva E et al. Endometrial cancer is a receptor-mediated target for Müllerian inhibiting substance. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102 (1): 111–116. doi: 10.1073/pnas.0407772101.

14. Barbie TU, Barbie DA, MacLaughlin DT et al. Mullerian inhibiting substance inhibits cervical cancer cell growth via a pathway involving p130 and p107. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100 (26): 15601–15606. doi: 10.1073/pnas. 2636900100.

15. Hoshiya Y, Gupta V, Segev DL et al. Mullerian inhibiting substance induces NFkB signaling in breast and prostate cancer cells. Mol Cell Endocrinol 2003; 211 (1–2): 43–49. doi: 10.1016/ j.mce.2003.09.010.

16. Parry RL, Chin TW, Epstein J et al. Recombinant human mullerian inhibiting substance inhibits human ocular melanoma cell lines in vitro and in vivo. Cancer Res 1992; 52 (5): 1182–1186.

17. Dušek L, Mužík J, Kubásek M et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. 2022 [online]. Verze 7.0 [2007], ISSN 1802-8861. Dostupné z: http: //www.svod.cz.

18. Howlader N, Krapcho M, Miller D et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2018. 2018 [online]. Dostupné z: https: //seer.cancer.gov/csr/1975_2018.

19. Zhang T, Deng L, Xiong Q et al. Anti-Müllerian hormone inhibits proliferation and induces apoptosis in epithelial ovarian cancer cells by regulating the cell cycle and decreasing the secretion of stem cell factor. Oncol Lett 2018; 16 (3): 3260–3266. doi: 10.3892/ol.2018.8 985.

20. Stephen AE, Pearsall LA, Christian BP et al. Highly purified mullerian inhibiting substance inhibits human ovarian cancer in vivo. Clin Cancer Res 2002; 8 (8): 2640–2646.

21. Pieretti-Vanmarcke R, Donahoe PK, Szotek P et al. Recombinant human Mullerian inhibiting substance inhibits long-term growth of MIS type II receptor-directed transgenic mouse ovarian cancers in vivo. Clin Cancer Res 2006; 12 (5): 1593–1598. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-2108.

22. Pieretti-Vanmarcke R, Donahoe PK, Pearsall LA et al. Mullerian inhibiting substance enhances subclinical doses of chemotherapeutic agents to inhibit human and mouse ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103 (46): 17426–17431. doi: 10.1073/pnas.0607959103.

23. Ha TU, Segev DL, Barbie D et al. Mullerian inhibiting substance inhibits ovarian cell growth through an Rb-independent mechanism. J Biol Chem 2000; 275 (47): 37101–37109. doi: 10.1074/jbc.M005701200.

24. Nam SW, Jo YS, Eun JW et al. Identification of large-scale characteristic genes of Müllerian inhibiting substance in human ovarian cancer cells. Int J Mol Med 2009; 23 (5): 589–596. doi: 10.3892/ijmm_00000168.

25. Masiakos PT, MacLaughlin DT, Maheswaran S et al. Human ovarian cancer, cell lines, and primary ascites cells express the human Mullerian inhibiting substance (MIS) type II receptor, bind, and are responsive to MIS. Clin Cancer Res 1999; 5 (11): 3488–3499.

26. Prat M, Salon M, Allain T et al. Murlentamab, a low fucosylated Anti-Müllerian Hormone type II Receptor (AMHRII) antibody, exhibits anti-tumor activity through tumor-associated macrophage reprogrammation and T cell activation. Cancers (Basel) 2021; 13 (8). doi: 10.3390/cancers13081845.

27. Phillips KA, Collins IM, Milne RL et al. Anti-Müllerian hormone serum concentrations of women with germline BRCA1 or BRCA2 mutations. Hum Reprod 2016; 31 (5): 1126–1132. doi: 10.1093/humrep/dew044.

28. Wang ET, Pisarska MD, Bresee C et al. BRCA1 germline mutations may be associated with reduced ovarian reserve. Fertil Steril 2014; 102 (6): 1723–1728. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2014.08.014.

29. Giordano S, Garrett-Mayer E, Mittal N et al. Association of BRCA1 mutations with impaired ovarian reserve: connection between infertility and breast/ovarian cancer risk. J Adolesc Young Adult Oncol 2016; 5 (4): 337–343. doi: 10.1089/jayao.2016.0009.

30. Michaelson-Cohen R, Mor P, Srebnik N et al. BRCA mutation carriers do not have compromised ovarian reserve. Int J Gynecol Cancer 2014; 24 (2): 233–237. doi: 10.1097/IGC.000 0000000000058.

31. Johnson L, Sammel MD, Domchek S et al. Antimullerian hormone levels are lower in BRCA2 mutation carriers. Fertil Steril 2017; 107 (5): 1256.e6–1265.e6. doi: 10.1016/j.fertn- stert.2017.03.018.

32. Oktay KH, Bedoschi G, Goldfarb SB et al. Increased chemotherapy-induced ovarian reserve loss in women with germline BRCA mutations due to oocyte deoxyribonucleic acid double strand break repair deficiency. Fertil Steril 2020; 113 (6): 1251.e1–1260.e1. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2020.01.033.

33. Turan V, Lambertini M, Lee DY et al. Association of germline BRCA pathogenic variants with diminished ovarian reserve: a meta-analysis of individual patient-level data. J Clin Oncol 2021; 39 (18): 2016–2024. doi: 10.1200/JCO.20.02880.