Folitropin delta – zkušenosti z klinické praxe

Overview

Folitropin delta je moderní rekombinantní gonadotropin produkovaný na lidských buněčných liniích PER.C6 vykazující shodný glykosylační profil s lidským folikulostimulačním hormonem v porovnání s rekombinantními gonadotropiny produkovanými na zvířecích buněčných liniích. Cílem tohoto článku je podat shrnutí dosud publikovaných dat.

Klíčová slova:

asistovaná reprodukce – neplodnost – ovariální hyperstimulační syndrom – antimülleriánský hormon

Úvod

K úspěšnému těhotenství cestou in vitro fertilizace (IVF) je nezbytný přiměřený zisk oocytů umožňujících vytvoření kvalitního embrya při minimalizaci vedlejších účinků stimulace vaječníků, především ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS).

Vývoj gonadotropinů pro využití v asistované reprodukci započal před téměř 100 lety. Roku 1962 byla publikována první gravidita po ovariální stimulaci lidskými menopauzálními gonadotropiny (hMG – human menopausal gonadotropin) následována indukcí ovulace lidským choriovým gonadotropinem (hCG – human chorionic gonadotropin). Zdokonalení imunochemických postupů s užitím monoklonálních protilátek folikulostimulačního hormonu (FSH) umožnilo tvorbu vysoce purifikovaného urinálního FSH s obsahem < 0,1 IU aktivity luteinizačního hormonu (LH). Zmenšení objemu látky zjednodušilo aplikační formu – preparát tak umožnilo aplikovat subkutánně.

První rekombinantní FSH byl uveden do klinické praxe v roce 1995 (folitropin alfa) a byl následován roku 1996 folitropinem beta [1]. Oba tyto folitropiny jsou produkovány na zvířecích buněčných liniích tzv. CHO-buněk (ovariální buňky čínského křečka).

Roku 2016 byl Evropskou lékovou agenturou schválen k použití první lidský rekombinantní FSH původem na humánních buněčných liniích PER.C6 (fetální retinální buňky) – folitropin delta (Rekovelle®, Ferring Pharmaceuticals) [2,3]. Glykosylační profil folitropinu delta je shodný s lidským FSH. Vysoký stupeň sializace redukuje clearence FSH a prodlužuje poločas cirkulace v plasmě blokací asialoglykoproteinového receptoru (ASGPR) v játrech. In vivo tak folitropin delta vykazuje vyšší biologickou aktivitu v porovnání s folitropinem alfa [4].

Vývoj nových gonadotropinů je spjat se zvýšením efektivity léku, minimalizací vedlejších účinků, zvýšením bezpečnosti léčiva a zvýšením komfortu aplikace pro pacientku.

Jako optimální odpověď na kontrolovanou ovariální hyperstimulaci (KOH) považujeme zisk 10–15 oocytů. Při zisku > 15 oocytů již dále nenarůstá počet porodů živého plodu (LBR – live birth rate) a exponenciálně se zvyšuje riziko vzniku OHSS. Na druhém pólu můžeme popsat skupinu pacientek se suboptimální odpovědí na stimulaci a ziskem 4–9 oocytů charakterizovanou nižším LBR [5].

K určení optimálního dávkovacího schématu slouží řada parametrů. Mezi ně řadíme hodnotu antimülleriánského hormonu (AMH), počet antrálních folikulů (AFC) a vyšetření bazálních hormonů v časné folikulární fázi cyklu [6]. Užití jednotlivých parametrů závisí na zkušenosti klinika. AMH je považován za nejsilnější prediktivní marker odpovědi ovarií na stimulaci gonadotropiny. Jeho hladina pozitivně koreluje s „funkční ovariální kapacitou“, a tím i s počtem získaných oocytů [7].

Ovariální hyperstimulační syndrom patří mezi hlavní komplikace KOH. V patofyziologii vzniku OHSS hraje klíčovou roli aplikace hCG pro indukci ovulace. Vzhledem k faktu, že terapie OHSS je v současné době pouze empirická, je důraz kladen především na prevenci jeho vzniku. Prvním krokem je bezpochyby identifikace pacientek s rizikem rozvoje OHSS. Jedná se především o pacientky s polycystickými vaječníky (PCO – polycystic ovary), vysokým AMH a AFC či pacientky s anamnézou předchozího OHSS. Neméně důležitým faktorem je volba přiměřených dávek gonadotropinů [8,9].

Personalizované dávkovací schéma

Dávkovací algoritmus folitropinu delta umožňuje individualizovat dávku FSH v závislosti na hodnotě AMH a tělesné hmotnosti pacientky. V průběhu farmakokinetických testů folitropinu delta byla prokázána negativní korelace mezi tělesnou hmotností a sérovou hladinou FSH. Z tohoto důvodu je tělesná hmotnost integrální součástí algoritmu v predikci odpovědi ovarií na stimulaci [2,4].

Účinnost a bezpečnost individuálního fixního dávkování folitropinu delta v porovnání se standardním dávkováním folitropinu alfa byla potvrzena několika randomizovanými studiemi (RCT – randomized clinical trial) [10].

Randomizovaná multicentrická studie ESTHER-1 byla provedena na celkovém počtu 1 329 pacientek podstupujících léčbu IVF. Studie porovnávala fixní dávku folitropinu delta určenou algoritmem se stimulací folitropinem alfa dávkou 150 IU denně po dobu 5 dní s možnou následnou úpravou dávkování do maxima 450 IU denně. Reprodukční parametry (implantation rate, ongoing pregnancy rate a live birth rate) byly srovnatelné v obou skupinách při nižší spotřebě FSH ve skupině folitropinu delta. Výskyt časného středně závažného/závažného OHSS u pacientek s polycystickými vaječníky byl signifikantně nižší při využití dávkovacího algoritmu folitropinu delta. Při stratifikaci pacientek dle hodnoty AMH byl ve skupině pacientek stimulovaných folitropinem delta signifikantně nižší výskyt jak nedostatečné, tak nadměrné odpovědi vaječníků na KOH [11].

K průkazu bezpečnosti opakovaného podání folitropinu delta byla provedena studie ESTHER-2, která prokázala nízkou imunogenicitu tohoto preparátu při opakované ovariální stimulaci [12].

Výsledky studie ESTHER-1 byly potvrzeny RCT na populaci asijských žen. Jednalo se o studie STORK a GRAPE [13,14].

Studie GRAPE popsala signifikantně vyšší LBR ve skupině pacientek stimulovaných folitropinem delta v porovnání se skupinou pacientek po stimulaci folitropinem alfa (31,3 % vs. 25,7 %; p = 0,023). Zároveň byl popsán významně nižší výskyt OHSS v podskupině s individualizovaným podáním folitropinu delta (5 % v porovnání s 9,6% incidencí u folitropinu alfa; p = 0,004).

Průměrný zisk oocytů byl při použití personalizovaného dávkovacího algoritmu folitropinu delta nižší v porovnání s konvenčním dávkováním folitropinu alfa (10,0 ± 6 oocytů v porovnání s 12,4 ± 7,3 oocyty), ve skupině s potenciální nízkou odpovědí na stimulaci (AMH ≤ 15 pmol/l) bylo však při stimulaci folitropinem delta získáno v průměru o dva oocyty více (9,6 ± 5,3 vs. 7,6 ± 3,5) [13].

Data z klinické praxe – studie PROFILE

V roce 2022 byly skupinou evropských autorů publikovány výsledky prospektivní multicentrické observační studie implementující personalizovanou ovariální stimulaci do širší klinické praxe. Do studie bylo zařazeno celkově 944 pacientek bez anamnézy předchozí KOH. Celkem 827 pacientek bylo stimulováno v antagonistickém protokolu s monoterapií folitropinem delta. Inkluzní kritéria navíc umožňovala, ve srovnání s předchozími RCT, zařazení pacientek s PCO, vyšší tělesnou hmotností či interními komorbiditami.

Průměrné charakteristiky studijní populace byly následující: věk 33,5 ± 4,7 let, hmotnost: 67,1 ± 13,6 kg a hodnota AMH: 20,3 ± 16,1 pmol/l. Celkem 17,6 % pacientek mělo hodnotu AMH < 7 pmol/l; 15,3 % pak > 35 pmol/l.

Nejčastější indikací k IVF byl andrologický faktor ve 43,5 %, následovaný idiopatickou sterilitou ve 24 % případů. Průměrná iniciální dávka folitropinu delta byla 10,4 ± 2,72 μg s průměrnou spotřebou 104 μg na stimulaci. V 94,5 % pacientek byla dávka FSH stanovena dle algoritmu. V 17,5 % případů byla následně denní dávka upravena již od počátku stimulace (rozdíl v dávkování oproti vypočtené denní dávce nepřekročil 0,66 μg). V průběhu ovariální stimulace byla u 6 % pacientek provedena korekce denní dávky v reakci na nadměrnou či nedostatečnou odpověď ovarií. U 3,5 % pacientek došlo dále v průběhu stimulace ke změně z monoterapie na mix protokol.

V průměru bylo získáno 10,1 ± 7,03 oocytů na stimulační cyklus. V podskupině pacientek s AMH < 7 pmol/l byl průměrný zisk oocytů 5,1 a v podskupině s hodnotou AMH > 35 pmol/l bylo po KOH v průměru odebráno 12,4 oocytu. V podskupinách pacientek s AMH 7 ≤ 15 pmol/l a 15 ≤ 35 pmol/l bylo průměrně získáno 8,9; resp. 12,4 oocytů.

U 142 z 827 pacientek byla provedena preventivní opatření pro podezření na možný rozvoj OHSS ještě před odběrem oocytů. V osmi případech byl použit coasting a u 107 pacientek byl k indukci ovulace použit agonista gonadotropin uvolňující hormon (GnRH – gonadotropin-releasing hormon) bez přenosu čerstvého embrya.

Incidence OHSS byla 3,9 % s průměrnou dobou trvání 9 dní. Ve většině případů se jednalo o OHSS mírného nebo středního stupně. Celkově sedm pacientek mělo OHSS závažného stupně.

Z publikovaných reprodukčních výsledků byl pregnancy rate 37,3 % a clinical pregnancy rate 30,7 %. Pregnancy rate na čerstvý transfer byl 43,1 %. Nižší pregnancy rate byl zaznamenán ve skupině pacientek s AMH < 7 pmol/l [10].

Závěr

Data z reálné praxe publikovaná ve studii PROFILE potvrdila výsledky předchozích registračních studií. Studie verifikovala účinnost folitropinu delta při zachování bezpečnostního profilu. Použití individualizovaného dávkovacího algoritmu je v klinické praxi účinné v dosažení přiměřené odpovědi vaječníků na stimulaci. Nejčastějším hlášeným vedlejším účinkem byl OHSS s frekvencí výskytu 3,9 %. Výskyt závažné formy OHSS byl minimální.

MU Dr. Kristýna Frühaufová, Ph.D.

Gynem IVF a.s.

Ledčická 1

184 00 Praha 8

fruhaufova@gynem.cz

Podpořeno společností Ferring Pharmaceuticals CZ s.r.o.