Nonavalentní HPV vakcína – nová generace očkování proti HPV

Souhrn

Cíl:
Zhodnotit současné znalosti o nové generaci očkování proti HPV – nonavaletní vakcíně Gardasil9.

Typ studie:
Literární přehled.

Výsledky:
Nonavalentní vakcína proti HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 může zvýšit potenciál prevence dosažený kvadrivalentní vakcínou ze 70 % na 90 % pro karcinom děložního hrdla, navíc pokrývá 85–95 % karcinomů závislých na HPV z oblasti vulvy, vaginy a řiti. Účinek a imunogenicita proti HPV611/16/18 jsou stejné jako u kvadrivalentní vakcíny. Účinnost proti lézím spojeným s HPV 31/33/45/52/58 je 97 %.

Klíčová slova:
HPV infekce, prevence, nonavalentní vakcína, karcinom děložního hrdla

ÚVOD

V roce 2002 byly zahájeny pokusy s monovalentní vakcínou obsahující viriony z rekombinantně vyrobených kapsidových proteinů lidských papilomavirů (HPV) typu 16. V roce 2006 a 2007 byly na trh uvedeny kvadrivalentní vakcína (Silgard, HPV 6/11/16/18) respektive bivalentní vakcína (Cervarix, HPV 16/18). Obě jsou vysoce účinné v prevenci přednádorových genitálních lézí spojených s infekcí HPV 16 a 18, kvadrivalentní vakcína je navíc prevencí análních lézí a lézí spojených s HPV 6 a 11, tedy zejména genitálních bradavic. Díky průkazu účinnosti kvadrivalentní vakcíny na léze anální a kondylomata došlo k genderovému posunu od očkování žen k očkování obou pohlaví. Nejvyšší účinnosti dosahuje očkování u jedinců před zahájením sexuální aktivity, proto většina národních očkovacích programů pokrývá jedince ve věku 9–13 let. Recentní studie ukazují možnost přechodu z třídávkového na dvoudávkové schéma při prokazatelně stejné imunitní odpovědi.

Jistou ochranu proti dalším typům HPV přinášejí zmíněné vakcíny díky zkřížené protekci. Bohužel tato složka ochrany relativně rychle klesá [3] a není prokázána pro dvoudávkové očkovací schéma.

Proto byla vyvinuta nonavalentní vakcína (HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58) s vysokou ochranou proti infekci těmito typy HPV a chorobám s nimi spojenými. Eufemisticky je označována jako nová či druhá generace HPV vakcín. Dokáže chránit před 90 % všech nádorů spojených s HPV infekcí. Při rozšíření této vakcíny lze očekávat významné ovlivnění screeningového algoritmu karcinomu hrdla děložního [4].

PROČ MÁ VÝZNAM OČKOVAT PROTI VÍCE TYPŮM HPV?

Mezinárodní studie organizovaná Catalan Institute of Oncology provedla rozbor výskytu typů HPV v nádorových lézích konsekvenčně posbíraných ze 48 zemí světa (tab. 1). Nejčastěji se ve všech lézích objevoval HPV 16, zastoupení HPV 31/33/45/52/58 kolísalo od 7,8 % (5,0–11,4) u karcinomu řiti u žen po 20,5 % (16,1–25,4) u karcinomu vaginy [8].

V metaanalýze případů 115 789 HPV pozitivních žen bylo devět zmíněných HPV typů nalezeno v 89,4 % invazivních nádorů děložního hrdla včetně 18,5 % pozitivních jen pro HPV 31/33/45/52/58, u dlaždicobuněčných karcinomů to bylo 89,1 %, u adenokarcinomů 95,5 %. HPV 16/18/45 byl zjištěn u 94,2 % adenokarcinomů. Zatímco výskyt HPV 16/18/45 s věkem klesal, výskyt HPV 31/33/52/58 se zvyšoval (p < 0,0001) [7].

Význam snahy účinně preventovat léze spojené s HPV 31/45/33/52/58 potvrzuje i česká studie. V souboru 157 dlaždicobuněčných karcinomů děložního hrdla, 695 přednádorových lézí a 64 kondylomat bylo zjištěno, že HPV 16/18 obsahuje 61 % nádorových lézí a 43 % přednádorových stadií. V 72 % benigních lézí byl zjištěn HPV 6. HPV 31/33/45/52/58 byly zjištěny v 16 % nádorů a 18 % přednádorových lézí [10].

Na základě epidemiologických dat České republiky bylo vypočítáno, že při 90% prevenci karcinomu hrdla děložního nonavalentní vakcínou by její použití v kohortě se současnou proočkovaností 65 % snížilo za 100 let výskyt karcinomu děložního hrdla o 74 %, zatímco při užití kvadrivalentní vakcíny jen o 62 %. Nonavalentní vakcina by tak zabránila dalším 33 000 případů CIN 1, 53 000 případů CIN 2/3 a 6000 karcinomům cervixu za 100 let ve srovnání s kvadrivalentní vakcínou [6].

ÚČINNOST A IMUNOGENICITA NONAVALENTNÍ VAKCÍNY

V nonavalentní vakcíně bylo navýšeno množství antigenu stávajících HPV 6/11/16/18 a přidáno dalších pět HPV 31/33/45/52/58. Navýšeno bylo i množství adjuvans (tab. 2).

Do randomizované dvojitě slepé studie (označené 001) bylo zařazeno 14 204 žen ve věku 16–26 let, kterým byla podána kvadrivalentní nebo nonavalentní vakcína ve třech dávkách s aplikací po dvou a šesti měsících od zahájení očkování. HPV testace a liquid based cytologie byly prováděny z labií, vulvy, perinea, perianální oblasti, exocervixu i endocervixu.

Hodnoceny byly výsledky po průměrně 40 měsících (maximum 54 měsíců) od zahájení studie (tab. 3, graf 1, 2).

High grade léze děložního hrdla, vulvy i vaginy bez ohledu na typ HPV a případnou infekci na počátku studie (intention-to-treat population) se vyskytly v obou ramenech studie s incidencí 14/1000 osoboroků.

Stejné léze spojené s HPV 31/33/45/52/58 v per protokol populaci vykázaly sníženou incidenci o 96,7 % (95% CI = 80,9–99,8) při výskytu 1,6 respektive 0,1 případu na 1000 osoboroků (30 versus 1 případ).

Účinnost proti cervikální intraepiteliální neoplazii (CIN) 2/3 byla 96,3 % (95% CI = 79,5–99,8), tj. 27 versus 1 případ, proti vulvární intraepiteliální neoplazii (VIN) a vaginální intraepiteliální neoplazii (VaIN) 2/3 100 % (3 versus 0 případů).

Nález CIN 1 vyvolané HPV 31/33/45/52/58 byl snížen o 98,6 % (95% CI = 92,4–99,9) při srovnání 1 a 69 případů.

Účinnost proti šestiměsíční perzistující infekci HPV 31/33/45/52/58 byla 96,2 % (95% CI = 94,4–97,5).

Proti vulvárním a vaginálním onemocněním způsobeným těmito pěti typy HPV dosáhl účinek 93,8 % (95% CI = 61,5–99,7), to je 1 proti 16 případům.

Nonavalentní vakcína snížila v HPV naivní populaci (sero i DNA negativní pro všech devět typů HPV obsažených ve vakcíně) riziko jakékoli cervikální léze o 47 % (95% CI = 30,6–59,7), CIN 2 o 62,8 % (95% CI = 34,8–78,8) a riziko kondylomat o 94,6 % (95% CI = 66–94,3).

Protilátková odpověď obou vakcín pro HPV 6/11/16/18 byla obdobná. Nonavalentní vakcína vykazovala vyšší počet lokálních reakcí, ostatní nežádoucí události měly stejnou frekvenci [2].

V souboru 600 dívek ve věku 9–15 let byla prokázána v 7. měsíci od zahájení očkování obdobná imunitní odpověď pro kvadrivalentní i nonavalentí vakcínu pro HPV 6/11/16/18. S výjimkou jednoho případu HPV 45 došlo k sérokonverzi u všech dívek očkovaných proti HPV 31/33/45/52/58. Také bezpečnost byla obdobná, pouze u nonavaletní vakcíny je hlášeno více lokálních reakcí po vpichu [11].

Ve studii 1103 heterosexuálních a 313 homosexuálních mužů a 1099 žen byla srovnávána imunogenicita třídávkového schématu nonavalentní vakcíny. Hladiny protilátek byly sledovány po 12 měsíců. Nebyl zjištěn rozdíl v hladině protilátek u mužů a žen, v 7. měsíci byla hladina protilátek u homosexuálních mužů nižší než u heterose­xuál­ních. Více než 99,5 % jedinců bylo v 7. měsíci séropozitivních [11].

Vakcínu lze podávat společně s vakcínou proti meningokokům i tetravakcínou proti difterii, tetanu, pertusi a poliomyelitidě, jak bylo prokázáno v souboru 1241 adolescentů ve věku 11 až 15 let, aniž by byla vzájemně ovlivněna imunitní odpověď [1].

V šesti retrospektivních multicentrických studiích EDiTH I-VI bylo analyzováno 516 případů karcinomů děložního hrdla, 493 CIN 2/3, 397 LG SIL, 423 genitálních bradavic, 366 karcinomů řiti a 314 oropharyngeálních karcinomů. Přínos nonavalentní proti kvadrivalentní vakcíně se pohyboval od 0 do 33 % (tab. 4) [9].

ZÁVĚR

Nonavalentní vakcína může zvýšit potenciál prevence dosažený kvadrivalentní vakcínou ze 70 % na 90 % pro karcinom děložního hrdla, navíc pokrývá 85–95 % karcinomů závislých na HPV z oblasti vulvy, vaginy a řiti. Účinnost proti lézím spojeným s HPV 31/33/45/52/58 je 97%.

Imunogenicita vakcíny klesá s věkem, nemá rozdíly v rasách, mírně vyšší imunogencita je u mužů ve srovnání se ženami bez klinického rozdílu, nižší imunogenicita je u homosexuálních mužů ve srovnání s muži heterosexuálními.

Je vysoce bezpečná.

Díky významnému rozšíření pokrytí HPV virů je v literatuře označována jako HPV vakcinace druhé generace.

Doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 53 Praha 2

e-mail: tfait@seznam.cz