Novinky ve FIGO stagingu karcinomu ovaria, tuby a peritonea

Souhrn

Úvod:
Pánevní high-grade serózní karcinomy (HGSCs) zahrnují karcinom ovaria, vejcovodu a peritonea. Pětileté přežití se bez ohledu na stadium nemoci pohybuje mezi 35–40 %. Většina pacientek je diagnostikována v pokročilých stadiích nemoci. Nový revidovaný a rozšířený dualistický model vzniku karcinomu ovaria ukazuje, že tumory typu II zahrnují většinu high grade serózních karcinomů, karcinosarkom, nediferencovaný karcinom a mohou být dále děleny na morfologické a molekulární subtypy. Mnoho karcinomů typu II se vyvíjí ze serózního tubárního intraepiteliálního karcinomu (STIC), dominantně v distální části vejcovodu, což je velmi pravděpodobné místo původu významné podskupiny high-grade pánevních serózních karcinomů.

Cíl práce:
Podat přehled o hlavních změnách v chápání vzniku maligních ovariálních nádorů, které vedly k revizi FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) klasifikace a jejímu sjednocení pro nádory ovaria, vejcovodu a peritonea. Souhrnně prezentujeme novou klasifikaci, hlavní provedené změny oproti původní klasifikaci a jejich klinický dopad.

Metodika:
Byly použity výsledky studií a přehledových článků s daným tématem publikovaných do října roku 2016, získaných vyhledáváním s použitím PubMed, MEDLINE-Ovid, Scopus a Cochrane Library pomocí klíčových slov („serous tubal intraepithelial carcinoma“ nebo „high-grade serous ovarian carcinoma“ nebo „FIGO ovarian cancer staging 2014“). Vyhledali jsme a vyhodnotili potenciálně relevantní publikace a prošli jejich referenční seznamy s cílem určit další vhodné studie a publikace.

Závěr:
Původ většiny případů pánevního HGSC (karcinom ovaria, tuby a peritonea) se předpokládá v epitelu vejcovodu. Hlavními změnami v revidované FIGO klasifikaci extrauterinních pánevních serózních karcinomů bylo rozdělení stadií IC, III a IV, vynechání stadia IIC na základě nových poznatků a zpřesnění prognostických dat. Předpokladem pro správnou léčbu pacientek je adekvátní provedení chirurgického a patologického stagingu včetně určení grade karcinomu. Tyto faktory jsou spolu s operací provedenou s nulovým pooperačním reziduem (R0) nejzásadnějšími prognostickými faktory pro pacientky s karcinomem ovaria, tuby a peritonea.

Klíčová slova:
staging, STIC, high-grade serózní karcinom

ÚVOD

Spektrum extrauterinních pánevních serózních karcinomů zahrnuje ovariální karcinom, primární peritoneální karcinom a karcinom vejcovodu [7]. Maligní nádory ovaria jsou pátým nejčastějším nádorovým onemocněním žen ve vyspělých zemích [18]. Pětileté přežití se bez ohledu na stadium nemoci pohybuje mezi 35–40 %. U většiny pacientek (75 %) je nemoc diagnostikována v pokročilých stadiích (III–IV) s pětiletým přežitím 5–25 %. Dokonce i při zjištění nemoci v časných stadiích je pětileté přežití u pánevních high-grade serózních karcinomů (HGSCs) pouze 60–85 % [2].

Maligní ovariální nádory jsou skupinou onemocnění, která se vzájemně liší morfologií i biologickým chováním. V 90 % se jedná o maligní epiteliální karcinom. Mnohem méně časté jsou nádory ze zárodečných buněk (dysgerminom, nádor ze žloutkového váčku, nezralý teratom, choriokarcinom, embryonální karcinom) a nádory z buněk stromatu a zárodečných pruhů (nádor z buněk granulózy, arhenoblastom, androblastom) [11, 18].

Staging pánevního HGSC (karcinom ovaria, tuby a peritonea) má dva hlavní cíle. Poskytuje standardní terminologii umožňující srovnání pacientek mezi jednotlivými centry a zařazení pacientek do prognostické skupiny vyžadující odpovídající léčbu. Původní FIGO klasifikace ovariál­ních malignit byla publikována v roce 1988 (Rio de Janeiro). Důvodem revize FIGO klasifikace v roce 2014 byly dvě zásadní změny v pohledu na ovariální maligní nádory.

První změnou byl poznatek, že epiteliální ovariál­ní karcinom není jednotné onemocnění a na základě histopatologických, imunohistochemických a molekulárně-genetických analýz jej lze rozdělit do pěti hlavních typů: high-grade serózní karcinom (70 %), endometroidní (10 %), clear-cell (10 %), mucinózní (3 %) a low-grade serózní karcinom (5 %) [18]. Kurmanův dualistický model klasifikuje ovariální karcinomy do dvou odlišných skupin, které se liší biologickým chováním, odpovědí na léčbu a prognózou. Typ I (low-grade malignity) zahrnuje low-grade serózní karcinom, low-grade endometroidní karcinom, clear cell karcinom, karcinom z přechodných buněk a mucinózní karcinom. Typ II (high-grade malignity) zahrnuje high-grade serózní karcinom, high-grade endometroidní karcinom, karcinosarkom a nediferencovaný karcinom [14].

Druhým významným objevem ovlivňujícím současný přístup bylo poznání, že mnoho karcinomů typu II se vyvíjí ze serózního tubárního intraepiteliálního karcinomu (STIC), dominantně v distální části vejcovodu, což je velmi pravděpodobné místo původu významné podskupiny pánevních HGSCs [4, 15]. Stejný původ je pravděpodobný u některých tubárních a peritoneálních high-grade serózních karcinomů.

Vzhledem ke společnému původu a identické chirurgické a farmakologické léčbě těchto karcinomů byl v nové revizi sjednocen staging pro zhoubné nádory ovaria, vejcovodů a peritonea [19]. Nová FIGO klasifikace 2014 bere v úvahu nejvýznamnější prognostické parametry sdílené všemi typy nádorů. Histopatologická diagnóza je zásadně důležitá pro adekvátní staging, neboť různé histologické typy nádorů korespondují s různou odpovědí na léčbu.

PATOGENEZE HIGH-GRADE SERÓZNÍHO PÁNEVNÍHO KARCINOMU

Vznik HGSC nebyl dosud exaktně popsán a pochopen. Již v roce 1969 byly publikovány názory a teorie směřující k jeho možnému multifokálnímu původu, potenciálně i ve vejcovodu. Nedávno byla obecně přijata teorie serózního tubárního intraepiteliálního karcinomu (STIC) vycházející z hodnocení vzorků z profylaktické salpingo-ooforektomie u žen s mutací BRCA [3]. Podrobné imunohistochemické vyšetřování odhalilo u nositelek BRCA mutací vyšší incidenci okultního tubárního karcinomu než okultního ovariálního karcinomu [23]. STIC byl popsán také u pokročilého stadia sporadických HGSCs s ovariální nádorovou masou a ve vzácných případech primárního tubárního nebo peritoneálního HGSC bez zřejmého postižení ovarií [18]. Imunohistochemické znaky podporující diagnózu STIC jsou nadměrná nebo zcela chybějící exprese p53, zvýšení Ki-67 proliferačního indexu [12]. TP53 mutace přítomné u STIC i HGSC ukazují na jejich klonální vztah [19]. STIC má ve srovnání s paralelním odpovídajícím HGSC kratší telomery a zkrácení telomer je jedna z nejčasnějších molekulárních změn v karcinogenezi [13]. STIC není metastázováním ovariálního karcinomu, ale jeho tubární prekurzorovou lézí (rozdílné délky telomer mezi STIC a ovariálním karcinomem) [6]. Tyto skutečnosti jsou jádrem důkazů na podporu (ne potvrzení) tubární hypotézy HGSC [23].

Na druhé straně u low-grade ovariálních serózních karcinomů (LGSCs) se předpokládá postupný vývoj z histologicky rozpoznatelných prekurzorů, zejména z benigních serózních cystadenomů/adenofibromů (vznikajících z epiteliálních inkluzních cyst ovariálního povrchu) přes stadium borderline tumorů [7, 19]. Dualistický model připisuje vzniku high-grade a low-grade karcinomům různé genetické charakteristiky [16]. LGSCs jsou spojeny s KRAS a BRAF mutacemi a nesouvisejí s abnormalitami TP53 a BRCA [19].

FIGO STAGING KLASIFIKACE 2014 – KLÍČOVÉ ZMĚNY

Na základě uznání tubárního původu většiny extrauterinních pánevních serózních karcinomů, Mezinárodní federace gynekologů a porodníků FIGO v roce 2014 schválila a publikovala podstatné změny v původní chirurgické a patologické klasifikaci ovariálních maligních nádorů [18].

STADIUM I

Onemocnění stadia I je omezeno na vaječníky nebo vejcovody, případně jsou přítomny maligní buňky v ascitu či peritoneálním výplachu. Tumor limitovaný na jeden vaječník nebo jeden vejcovod je klasifikován jako stadium IA. Tumor limitovaný na oba vaječníky nebo vejcovody je klasifikován jako stadium IB. Onemocnění s přítomností nádorových buněk na povrchu vaječníku nebo vejcovodu, ruptura tumoru nebo přítomnost maligních buněk v ascitu či peritoneálním výplachu spadá do stadia IC [19]. Zásadní rozdíl oproti původní klasifikaci spočívá v konstatování, že vejcovod je pravděpodobným místem vzniku velké části pánevních HGSCs, a v novém rozdělení stadia IC (tab. 1). Mikroskopický rozsev nádoru mimo adnexa je dále dělen do stadií IC1– iatrogenní ruptura tumoru, IC2 – ruptura pouzdra před chirurgickým zákrokem nebo přítomnost nádoru na povrchu vaječníku nebo vejcovodu, IC3 – maligní buňky v ascitu nebo peritoneálním výplachu [19].

STADIUM II

Onemocnění omezené na malou pánev a pánevní peritoneum je klasifikováno jako stadium II bez ohledu na to, zda vychází z vaječníků, nebo vejcovodů. Makroskopicky patrné rozšíření a/nebo implantace nádoru na vejcovody a/nebo vaječníky a/nebo postižení dělohy je klasifikováno jako stadium IIA. Šíření na jiné pánevní orgány (tlusté střevo, močový měchýř) je klasifikováno jako stadium IIB. Všechna onemocnění stadia II jsou léčena adjuvantní chemoterapií, další dělení proto není nutné. V původní klasifikaci uváděné stadium IIC (IIA nebo IIB s maligními buňkami v ascitu či peritoneálním výplachu) bylo zhodnoceno jako nadbytečné a v nové klasifikaci bylo vynecháno (tab. 2). Klasifikace primárního peritoneálního karcinomu začíná od stadia II [18]. V případě postižení peritonea mimo malou pánev musí být onemocnění hodnoceno jako stadium III [19].

STADIUM III

Stadium III je největší skupinou pokročilých nádorů a zahrnuje tumory mimo pánev s postižením peritonea dutiny břišní, omenta, renální fascie, jaterního pouzdra, slezinného pouzdra (bez metastáz v parenchymu) a/nebo metastázy v lymfatických uzlinách [19] (tab. 3). Méně než 10 % ovariálních karcinomů se šíří mimo pánev samostatným postižením lymfatických uzlin bez postižení peritonea. Samostatné metastázování do retroperitoneálních lymfatických uzlin se řadí do stadia IIIA1 s dalším dělením na IIIA1(i) pro metastázy do 10 mm v největším rozměru a IIIA1(ii) pro metastázy větší než 10 mm [18]. Takové onemocnění má lepší prognózu, proto je nově klasifikováno jako IIIA1, a ne IIIC, jak tomu bylo dříve. Mikroskopické peritoneální postižení mimo malou pánev s/nebo bez pozitivních lymfatických uzlin je klasifikováno jako stadium IIIA2. Stadium IIIB zahrnuje makroskopické peritoneální metastázy mimo pánev o velikosti do 2 cm v největším rozměru. Jsou-li peritoneální metastázy mimo pánev větší než 2 cm, je onemocnění klasifikováno jako stadium IIIC [19].

STADIUM IV

Stadium IV zahrnuje všechny tumory se vzdálenými metastázami s vyloučením peritoneálních, spadajících do stadia II a III (tab. 4). Stadium IV se nově dělí na stadium IVA, kam patří onemocnění projevující se maligním pleurálním výpotkem, a stadium IVB, do kterého řadíme parenchymatózní metastázy nebo extraabdominální metastázy (lymfatické uzliny mimo břišní dutinu, ingvinální lymfatické uzliny, tumory pupku a břišní stěny, střevní infiltráty s postižením sliznice) [19].

DISKUSE

Nejdůležitější změnou ve FIGO klasifikaci karcinomu ovaria z roku 2014 bylo přidání tumorů vycházejících z tuby a peritonea a sjednocení jejich stagingu. Pro účely nové FIGO klasifikace je nutné určit primární místo vzniku extrauterinních high-grade serózních karcinomů jako ovariální, tubární nebo primárně peritoneální [18]. V pokročilých stadiích onemocnění jsou prekurzorové léze často překryty, což znesnadňuje diagnostiku a správné zařazení původu tumoru. Zásadním krokem k určení původu tumoru je detailní vyšetření vejcovodu, kde se pravděpodobně ve velkém množství případů nachází prekurzorová léze či původní nádor. Doporučený postup histologického zpracování tub u HGSCs a nosiček mutace BRCA nazývaný SEE-FIM (Sectioning and Extensively Examining the Fimbriated end of the fallopian tube) umožňuje hodnocení největší možné plochy povrchu fimbrií pro nalezení přítomnosti STIC nebo počátečního HGSC [9, 20]. Přítomnost STIC bez invaze nebo extratubárního šíření by měla být klasifikována jako FIGO stadium IA tubárního karcinomu s vysvětlením, že není přítomen invazivní karcinom. STIC je schopen šíření a tvorby vzdálených metastáz, přestože se nejedná o invazivní nádor vejcovodu. Jako primárně tubární by měly být popsány všechny případy, kdy je STIC nalezen ve vejcovodu bez ohledu na množství tumoru na ovariu, peritoneu či v tubě. Případy s dominantním ovariálním postižením a identifikovatelným vejcovodem bez STIC by měly být klasifikovány jako primárně ovariální. Jako primárně peritoneální by měly být popsány případy s vyloučenou přítomností STIC nebo malého HGSC v tubě, kdy oba vaječníky jsou normální velikosti, postižení extraovariální je větší než postižení na povrchu kteréhokoliv ovaria [20].

Význam ruptury nádoru, jak spontánní, tak iatrogenní, není zcela jasný. Z některých studií vyplývá, že rozdělení stadia IC na tři subtypy v nové FIGO klasifikaci má svůj prognostický význam, ale dosud bez reálného terapeutického dopadu [8, 21, 22]. Některé studie odhalily, že perioperační ruptura pouzdra zvyšuje riziko recidivy onemocnění. Vergote et al. prezentovali, že ruptura nádoru během chirurgického zákroku a před ním má nezávislý nepříznivý vliv na přežití bez příznaků nemoci [22]. Suh et al. ve své retrospektivní studii došli k výsledku, že pětileté přežití pacientek stadia IC1 bylo podobné jako u stadia IA, a bylo tedy jasně vyšší než u pacientek stadia IC3 [21]. Naopak Kim et al. v nedávné metaanalýze neprokázal, že by iatrogenní ruptura tumoru ovlivnila prognózu pacientek v časném stadiu onemocnění [1, 5, 8, 10]. Stupeň diferenciace byl v několika analýzách tumorů stadia I identifikován jako nejsilnější prognostický indikátor přežití bez příznaků onemocnění. Stadium I u primárního peritoneálního karcinomu neexistuje [18].

Stadium II je relativně vzácné. Pro revidované stadium II Paik et al. a Suh et al. nepotvrdili výhody v lepší předpovědi prognózy pacientek. Klinicky je těžké rozlišit stadium IIA od stadia IIB, neboť seróza vejcovodu, dělohy a vaječníků tvoří kontinuum pánevního peritonea. Časté jsou případy, kdy vzhledem k závažným srůstům nelze zcela vyloučit peritoneální postižení, přestože není histologicky prokázáno. Podle závěrů těchto studií jsou pro dosažení statisticky významných výsledků potřebné další studie s početnější populací a bude nutné porovnat výsledky celkového přežití pacientek ve stadiu II s časným stadiem III [17, 21]. Jistě je rozdíl v biologickém chování tumoru, který se šíří per continuitatem od toho, který skokově metastázuje, což ale nová klasifikace nezohledňuje. Některé práce ukazují na fakt, že peritoneum je anatomická jednotka a postižení pánevního či extrapelvického peritonea je prognosticky podobné. Navrhují definovat všechny případy s postižením peritonea (včetně děložní serózy) jako stadium III. Na druhou stranu ale existují jasné rozdíly v délce přežití mezi případy s pánevním a extrapelvickým rozsevem choroby [18].

HGSCs jsou většinou diagnostikovány ve stadiu IIIC a tyto tumory se typicky šíří po peritoneálních površích – omentum, mezenterium, střeva, parakolický prostor vpravo, bránice, povrch jater a sleziny [19]. Důležitou otázkou původního stadia IIIC je rozdíl v prognóze mezi onemocněním s intraabdominálními metastázami a onemocněním s izolovaným postižením retroperitoneálních lymfatických uzlin. Paik et al. prokázali jasnou výhodu v přežití pro stadium IIIA1 a IIIA2 oproti stadiu IIIC v revidované FIGO klasifikaci [17]. Jedním z přijatelných vysvětlení může být vyšší míra cytoredukce ve srovnání se stadiem IIIC s intraperitoneálními metastázami ve větší velikosti než 2 cm. Suh et al. ukázali, že optimální cytoredukce byla nezávislým prognostickým faktorem pro celkové přežití pacientek ve stadiu IIIC [21]. Kontroverzní je nastaveví cut-off hladiny velikosti metastáz 1 cm mezi stadii IIIA1(i) a IIIA1(ii) a rovněž diskutabilní je rozměr 2 cm k odlišení stadií IIIB od IIIC. Někteří autoři navrhují rozdělit sta­dium IIIB a IIIC na mikroskopické a makroskopické postižení peritonea [18].

Onemocnění stadia IV může být více heterogenní skupinou, než se předpokládalo. Retrospektivní studie demonstrovaly významné rozdíly v celkovém přežití mezi pacientkami stadia IV s metastázami pouze v supraklavikulárních lymfatických uzlinách a pacientkami s jinými formami vzdálených metastáz [17, 21]. Metastáza v pupku je řazena do stadia IVB, ačkoli se někteří autoři domnívají, že svým původem (postižení peritonea v reziduu urachu) a prognózou by měla být řazena do stadia IIIC [18].

ZÁVĚR

Nová revize FIGO klasifikace 2014 sjednotila staging karcinomu ovaria, vejcovodu a primárního peritoneálního karcinomu na základě přijetí STIC teorie jejich převážně společného původu. Hlavními změnami v revidované FIGO klasifikaci extrauterinních pánevních serózních karcinomů bylo rozdělení stadií IC, III a IV a vynechání stadia IIC na základě nových poznatků a zpřesnění prognostických dat. Předpokladem pro správnou léčbu pacientek je adekvátní provedení chirurgického a patologického stagingu včetně určení gradu karcinomu. Tyto faktory jsou spolu s adekvátně provedenou operací s nulovým pooperačním reziduem (R0) nejzásadnějšími prognostickými faktory pro pacientky s karcinomem ovaria, tuby a peritonea.

Korespondující autor

MUDr. Vít Weinberger, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

LF MU a FN

Obilní trh 11

602 00 Brno

e-mail: vit.weinberger@gmail.com