Endometrióza v postmenopauze

Souhrn

V našem přehledovém článku jsme se zaměřili na raritní téma endometriózy v postmenopauze. Endometrióza je především onemocněním žen v reprodukčním věku. V postmenopauze většinou dochází k atrofizaci ložisek endometriózy. Ovšem byla popsána i rekurence nebo dokonce de novo výskyt endometriózy v postmenopauze. Prevalence v postmenopauze se uvádí okolo 2–5 %. Faktory, které mohou stát za rekurencí endometriózy, jsou exogenně podávané estrogeny, vlastní produkce estrogenů v periferní tukové tkáni nebo aktivace aromatázy v ložisku endometriózy. Při nutnosti hormonální terapie dosahuje nejlepších výsledků podávání Tibolonu. Rizikovými faktory rekurence a následných obtíží jsou rozsah endometriózy, ponechaná děloha a adnexa. Nejčastějším symptomem byla bolest ve 43,5 % a ve 28 % palpační nález. Endometriotické buňky jsou schopné proliferace, schopné přežití v ektopické lokalizaci a metastazování do vzdálených lokalizací. Riziko maligní transformace se pohybuje okolo 1 % a nejčastěji se jedná o ovariální nádory. S endometriózou asociované ovariální nádory jsou typicky low grade onemocněním, histologicky se jedná o endometrioidní nebo clear cell karcinomy. Dia­gnostika je založena na ultrazvuku a magnetické rezonanci. Základem terapie u nově vzniklé endometriózy nebo při objevení se symptomů spojených s rizikem endometriózy je operační řešení, především k vyloučení nádorového procesu.

Klíčová slova:

Endometrióza – hormonální léčba – postmenopauza – malignizace

Úvod

Endometrióza je hormonálně závislé onemocnění, které se vyskytuje převážně v reprodukčním věku a může začínat s menarche nebo časným dospíváním a s maximem výskytu mezi 25. a 45. rokem věku ženy. Ve většině případů hypoestrogenní stav způsobený snížením ovariální produkce estrogenů, ať již supresí hypotalamo-hypofyzární osy třeba při kojení, nebo v období postmenopauzy, vede u většiny žen k regresi endometriotických ložisek a k vymizení symptomů typických pro endometriózu. V ně­kte­rých případech ale ložiska endometriózy zůstávají aktivní, perzistují a způsobují přetrvávání symptomů typických pro endometriózu, jako jsou bolest a krvácení. Dokonce byl popsán i de novo vznik ložisek endometriózy v postmenopauze u pacientek, které ve fertilním věku nevykazovaly žádné symptomy endometriózy a nebyla u nich ani endometrióza peroperačně popsána. Je ale samozřejmě obtížné rozhodnout, jestli se jedná o nová ložiska nebo o ložiska preexistující, která se aktivovala v postmenopauze [1,2]. Samozřejmě že také náhodně při jiných operacích nebo při zobrazovacích metodách nacházíme ložiska endometriózy u asymptomatických žen v postmenopauze. V roce 1980 Punnonen et al uvádějí sérii 11 postmenopauzálních žen a upozorňují na možnost extraovariální produkce estrogenů, většina těchto žen byla obézních [3]. Od té doby vznikla řada retrospektivních analýz a případových studií, kde je právě popisována endometrióza v postmenopauze, a z toho je jasně patrné, že by se nejednalo pouze o problematiku žen v reprodukčním věku.

Prevalence

Všichni víme, jak je obtížné hodnotit prevalenci endometriózy u žen ve fertilním věku. Jedná se o dia­gnostiku založenou na symptomech (bolest, neplodnost, krvácení), zobrazovacích metodách, jako je ultrazvuk a magnetická rezonance, a především na definitivním potvrzení při operacích a následné histologické verifikaci. Proto se také uvádí, že je dia­gnostika u těchto žen zpožděna o 8–10 let od objevení se prvních příznaků. U žen ve věku 25–45 let se udává prevalence okolo 10–15 % a to znamená, že postihuje 176 milionů žen celosvětově [4]. Skutečná prevalence u postmenopauzálních žen je ještě obtížněji zjistitelná a udává se okolo 2–5 %. Například Henriksen v roce 1955 uveřejnil 1 000 případů pacientek s endometriózou a z toho 37 žen bylo postmenopauzálních (3,7 %). V roce 1980 Punnonen et al ve své publikaci uvádějí výskyt endometriózy v postmenopauze ve 2,2 % a průměrný věk, kdy byla endometrióza dia­gnostikována, byl 7,3 let po začátku menopauzy. Nejčastěji se jednalo o ovariální endometriózu. K obdobné prevalenci dospěli ve své retrospektivní epidemiologické studii i Haas et al, kde hodnotili výskyt endometriózy u 42 079 žen v Německu a u 1 074 (2,5 %) žen byla endometrióza popsána v postmenopauze ve věkové kategorii 55–95 let. Je zajímavé, že devět případů bylo popsáno až v extrémní věkové kategorii 80–95 let [3,5,6].

Patofyziologie

Ačkoli existuje mnoho teorií vzniku endometriózy, stále se jedná o enigmatické onemocnění s mnoha otazníky. Co zde hraje roli, je jistě citlivost na estrogeny, naopak rezistence na gestageny, zánětlivá a stresová reakce, genetické a epigenetické predispozice, porucha imunitní systému, možný vliv hypofunkce štítné žlázy nebo i uváděné omega-3 mastné kyseliny.

Je těžké rozhodnout u žen v postmenopauze, zda se jedná o reaktivaci ložisek endometriózy, nebo o nově vzniklá ložiska. Zajímavá je případová studie Morottiho et al, kde uvádějí 72 žen s endometriózou popsanou v postmenopauze a pouze u 11 žen (15,3 %) byla endometrióza anamnesticky potvrzena již před menopauzou. Skutečnost, že jsou ložiska endometriózy schopna perzistovat, a dokonce se i de novo vyvinout u žen v postmenopauze při absenci menstruačního cyklu a za hypoestrogenního stavu, nabourává Sampsonovu teorii retrográdní menstruace. Tato nově vzniklá ložiska mohou být vysvětlena např. coelomovou metaplazií, ale tato teorie není schopna vysvětlit výskyt endometriózy i mimo oblast malé pánve u postmenopauzálních žen [2].

Postmenopauzální endometrióza může být v ně­kte­rých případech samozřejmě vysvětlena progresí již dříve se vyskytující endometriózy, která by mohla potvrzovat Sampsonovu retrográdní teorii. Víme, že se endometrióza vyskytuje i u zcela asymptomatických žen, a v těchto případech lze očekávat i možnost rozvoje a objevení se typických symptomů u dříve klinicky němých pacientek. Co může být u postmenopauzálních hypoestrogenních žen spouštěcím mechanizmem, kdy dojde k progresi onemocnění? U těchto žen může být zdrojem estrogenů extraovariální produkce v nadledvinách nebo exogenní zdroje (HRT – hormon replacement therapy, fyotestrogeny). Nejčastěji se ale jedná u obézních žen o produkci estrogenů v periferní tukové tkáni, kde dochází ke konverzi androgenů v estrogeny. Hlavním estrogenem je zde estron E1, který se pomocí 17b hy­droxylázy typ 1 mění v aktivnější estradiol E2. Právě chybění 17b hydroxylázy typu 2 v ložiscích endometriózy, která se podílí na degradaci estradiolu, vede v těchto ložiscích k jeho narůstání a stimuluje tvorbu prostaglandinů, aromatázových enzymů a ta vede k další steroidogenezi. Tomuto jevu se říká „endometriosis treshold theory“, kdy může docházet ke stimulaci ložisek endometriózy u postmenopauzálních žen i podprahovými dávkami. Dalším vysvětlením by mohla být i teorie Buluna et al, kteří pospali novotvorbu estrogenů v samotných ložiscích endometriózy [7,8]. Enzym aromatáza byl prokázán jak v ložiscích endometriózy, tak v eutopickém endometriu u žen s endometriózou. Její autokrinní a parakrinní efekt působí novotvorbu estrogenů v ložisku endometriózy. Estrogeny v pozitivní zpětné vazbě zase stimulují tvorbu prostaglandinu E2, který opět zvyšuje aktivitu aromatázy. Tato teorie vysvětluje, jak mohou perzistovat ložiska endometriózy v postmenopauze, jak může dojít k jejich aktivaci a jak se mohou stát symptomatickými.

Histopatologie a klinické symptomy endometriózy v postmenopauze

Jelikož je endometrióza estrogen-dependentním onemocněním, bylo zajímavé zjistit, jak se bude histologicky projevovat endometrióza v hypoestrinním prostředí a zda jsou zde nějaké rozdíly v histopatologickém nálezu od eutopického endometria. Tokia et al v roce 1996 revidovali nález 21 eutopických a ektopických endometrioidních ložisek u žen s endometriózou v postmenopauze [9]. Endometriotická ložiska byla bio­logicky aktivní s proliferační aktivitou a zachovanou receptorovou odpovědí na estrogeny. Tyto nálezy byly popsány v různých lokalitách vč. kůže, jater, ureterů, střev, plic atd. Vignaly et al v roce 2005 popsali rekurenci do 5 let u pacientek s endometriózou řešených konzervativní chirurgií (zachování dělohy nebo při supracervikální hysterektomii a zachování alespoň jednoho ovaria) oproti radikálnímu řešení, tedy odstranění dělohy a obou vaječníků. Nejčastějším symptomem byla bolest ve 43,5 % a ve 28 % palpační nález. Popsaná chronická pánevní bolest ale není cyklická. Obtížně hodnotitelné jsou dyspareunie, obzvláště povrchová, kde může být i velký podíl atrofické složky při hypoestrinizmu. Také dysurické obtíže mohou být spojeny s atrofizací sliznic. Příznaky rekurence jsou obdobné jako před menopauzou – nepravidelné krvácení, bolest a palpačně hmatná rezistence. Symptomy jsou závislé na lokalizaci ložisek endometrióz. Nejčastějšími místy jsou urogenitální trakt s postižením pochvy, RV septa, ovarií, dělohy, močového měchýře a ureteru. Posledně jmenovaná lokalizace je právě riziková i z možnosti stenózy ureteru a vzniku hydronefrózy. Předpokládá se, že v této lokalizaci se nejčastěji jedná o ložiska, která byla přítomna již před menopauzou, a v období postmenopauzy došlo k jejich reaktivaci. Je zde tedy nutnost, stejně jako u žen ve fertilním věku, vždy provést při podezření na endometriózu ultrazvukové vyšetření ledvin k vyloučení hydronefrózy [10].

Možnost malignizace endometriotických ložisek

Věk je primárně rizikovým faktorem pro vznik malignity, je tedy otázkou, jestli samotný výskyt endometriózy v postmenopauze je rizikovým faktorem vzniku nádorů. Endometrióza je sama o sobě benigním proliferativním onemocněním, které ale má ně­kte­ré rysy nádorových procesů. Endometriotické buňky jsou schopné proliferace, schopné přežití v ektopické lokalizaci a metastazování do vzdálených lokalizací a z prací vyplývá, že riziko maligní transformace se pohybuje okolo 1 % a nejčastěji se jedná o ovariální nádory [11]. S endometriózou asociované ovariální nádory jsou zpravidla typu 1 s příznivými charakteristikami – low grade onemocnění, early stage, histologicky se jedná o endometrioidní nebo clear cell karcinomy. Ovariální clear cell karcinomy jsou nejčastěji asociovány s genovými mutacemi ARID1A, které kódují tumor supresorový protein BAF250 a také mutace phopsphatidyl inositol 3 kinázy, která katalyzuje podjednotku alfa PIK3CA. Tyto mutace spolu často koexistují a byly nalezeny v endometriotických buňkách v těsné blízkosti clear cell karcinomových buněk. Riziko maligní transformace roste s věkem, ale také s použitím hormonální substituční terapie a především neoponovaných estrogenů nebo i fytoestrogenů. V analýze 13 případových studií (23 000 žen, 7 911 dia­gnostikovaných nádorů) Pearce et al uvádějí zvýšené riziko rozvoje clear cell karcinomu s OR 3,05 (95% IS: 2,43–3,84), pro endometrioidiní karcinom je OR 2,04 (95% IS: 1,67–2,48) a pro low grade serózní karcinom OR 2,11 (95% IS: 1,39–3,2). Jedná se o pacientky, které anamnesticky uvedly přítomnost endometriózy. Riziko pro high grade serózní a mucinózní karcinom nebylo  zvýšené [12].

Endometrióza je estrogen dependentní onemocnění, a tím i aplikace estrogenu ženám může mít maligní transformační potenciál. Toto riziko je minimální u mladších žen, ale s rostoucím věkem roste i riziko nádorové transformace. Jedná se právě o ženy, které trpí postmenopauzálními symptomy, jako jsou návaly, suchost sliznic, pokles denzity kostí, s rizikem kardiovaskulárního onemocnění a obzvláště se jedná o ženy v předčasné menopauze, které z důvodů radikální operace pro hlubokou infiltrující endometriózu (DIE – deep infiltrating endometriosis) podstupují hysterektomii často s bilaterální adnexektomií. Těmto ženám, které jsou po hysterektomii, jsou častěji nasazovány neoponované estrogeny. Z práce Gemmela mělo 25 žen dia­gnostikován karcinom při současném užívání HRT. Z nich 22 žen mělo předčasnou menopauzu po radikálním chirurgickém výkonu např. pro myom nebo adenomyózu. U 19 žen byly nasazeny neoponované estrogeny. Naštěstí většina nádorů byla low grade s dobrou prognózou. Pouze tři pacientky umřely na komplikace spojené s nádorem. Jednalo se o rizikové pacientky vyššího věku, s komorbiditami a vícečetnými malignitami [13]. Zajímavá je i kazuistika výskytu maligního ureterálního mülleriánského karcinosarkomu u pacientky 5 let užívající fytoestrogeny. Jedná se o raritní výskyt, ale je třeba u těchto žen zvažovat i užití potravních doplňků s izoflavony [14].

Hormonální léčba u postmenopauzálních žen s anamnézou endometriózy

Menopauzální symptomy, jako jsou návaly, poruchy nálady, spánku, dyspareunie, dysurie či suchost pochvy, postihuje miliony žen celosvětově. Také víme, že hypoestrogenní stav je rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění a pokles denzity kostní hmoty. Tyto změny jsou ještě markantnější u mladší žen, obzvláště tam, kde jsme museli provést adnexektomii, a iatrogenně tak ženu převedli do časné menopauzy. Ze studií víme, že HRT právě u těchto žen dokáže zlepšit klimakterické příznaky. Právě u žen s klimakterickými symptomy, které mají v anamnéze léčbu endometriózy, musíme vzít v potaz, že exogeně podané estrogeny mohou způsobit rekurenci onemocnění. Musíme vždy zhodnotit velikost reziduálního ložiska a bolestivé symptomy.

V roce 1999 Fedele et al srovnávali u žen po adnexektomii a s reziduálním ložiskem DIE v rektovaginálním septu efekt Tibolonu (n = 11) a transdermálního estrogenu s cyklicky podávaným medroxyprogesteronacetátem (n = 10). Po 1 roce sledování došli k závěru, že Tibolon je pro tyto ženy vhodnější. Míra rekurence hodnocená symptomy (bolestí) byla u Tibolonu 1/11 a ve druhé skupině 4/10 [15].

Zajímavá je prospektivní randomizovaná studie, kterou provedli Matorrase et al ke zjištění míry rekurence endometriózy u žen užívajících hormonální terapii – 50 µg estradiolu v náplasti a doplněné mikronizovaným progesteronem na 14 dní ve 30denním cyklu (n = 115) a žen bez léčby (n = 57). Všechny ženy měly provedenou operaci pro DIE s adnexektomií s hysterektomií, nebo bez ní. Hormonální léčba byla zahájena 4 týdny po operaci. Ženy byly sledovány po 6 měsících, palpačním vyšetřením, vaginálním ultrazvukem a dotazem na komplikace. Rekurence endometriózy byla stanovena histologickou konfirmací, klinickým nálezem (pánevní bolest nebo hmatná rezistence) a potvrzena ultrazvukovým vyšetřením. Celková rekurence byla 2,3 % (4/172). Všechny ženy s rekurencí byly ale pouze z větve, kde byla podávána hormonální terapie. Tedy riziko rekurence u žen s HRT je 3,5 % (4/115) oproti 0 % (0/57) bez terapie. Autoři také uvádějí, že rizikovým faktorem je perzistující endometriální tkáň. V této kohortě žen, kde byla provedena supracervikální hysterektomie nebo pouze adnexektomie bez hysterektomie, je riziko rekurence 22,2 % – v kontrastu k rekurenci 1,9 % u žen, kde byla provedena kompletní hysterektomie a adnexektomie. Autoři dále popisují, že vyšší riziko rekurence je vázáno na větší postižení endometriózou – např. větší rozsah peritoneální endometriózy > 3 cm nebo vyšší stadia endometriózy [16].

Co je tedy nejvhodnější léčbou pro postmenopauzální ženy se symptomy?

Pravděpodobně se zdá, že jisté výhody má léčba Tibolonem. Preparát, který má na kost a klimakterické symptomy efekt estrogenní a na endometriální tkáň a ostatní tkáně efekt gestagenní. Pokud použijeme klasickou HRT, je určitě s výhodou kombinace estrogenu s gestagenem nejlépe v kontinuálním režimu. S výhodou lze použít medikované intrauterinní tělísko s gestagenem a v kombinaci s perorálním nebo transdermálním estrogenem. Snižuje se zde riziko působení gestagenů na prsní tkáň.

Kdy začít s léčbou?

To je samozřejmě otázka, která se týká především mladších žen po iatrogenní menopauze. Víme, že pokud zůstala po operaci přítomna drobná ložiska endometriózy, může při podání exogenních estrogenů dojít k reaktivaci symptomů a onemocnění. Mohl by tedy zde být možná benefit z oddálení začátku hormonální léčby, aby došlo ke spontánní regresi ložisek. Odpověď na tuto otázku se snažilo získat několik málo studií. Zajímavá je na toto téma retrospektivní studie Hickmana et al z roku 1998. Ženy po kompletní hysterektomii s bilaterální adnexektomií sledovali 12 let a rozdělili je do dvou skupin. Ženy, které obdržely hormonální terapii do 6 týdnů od operace (n = 60), a ženy, které obdržely hormonální terapii minimálně po 6 týdnech od operace (n = 35) – průměrný čas nasazení byl 71 týdnů po operaci. Sledovány byly symptomy rekurence jako bolest. U žen s hormonální terapií, které zahájily užívání do 6 týdnů od operace, byla rekurence 4/60 (6,7 %) a tam, kde byla léčba zahájena později, byla rekurence 7/35 (20 %). Pokud se riziko adjustovalo podle věku, stadia onemocnění a reziduálního ložiska, byla míra rekurence 5krát vyšší u pacientek, které zahájily léčbu až po 6 týdnech od operace. Doporučením je tedy zahájit u žen s klimakterickými symptomy terapii co nejdříve od operace [17].

Tamoxifen u žen v postmenopauze s endometriózou

Tamoxifen je nonsteroidální derivát triphenylethylenu a má antiestrogenní efekt na prsní tkáň. Je neustále používán u pacientek s dia­gnostikovaným karcinomem prsu. Na druhou stranu má Tamoxifen stimulační estrogenní efekt na endometrium. V literatuře je uvedeno několik případových studií ohledně vlivu tamoxifenu na endometriózu u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu. V roce 1993 byl publikován případ ženy léčené pro karcinom prsu 2 roky Tamoxifenem, kdy byla u ženy popsána endometrióza vyššího stadia z předchozí operace. Po 2 letech byl u této ženy dia­gnostikován endometriodní karcinom gastrointestinálního traktu. Ve stejném roce byl publikován další případ endometriodního karcinomu ovaria u ženy užívající dlouhodobě Tamoxifen [18,19]. Další případy později následovaly, a proto bylo stanoveno, že užívání Tamoxifenu u žen s karcinomem prsu může způsobit reaktivaci endometriózy a její maligní transformaci.

Follow-up

Ženám s endometriózou v anamnéze a zároveň s nasazenou hormonální terapií by měly být nabídnuty pravidelné kontroly. Není zatím zcela jasně dané, v jakém časovém cyklu. Vždy bychom se měli dotazovat na rekurenci symptomů, jako jsou bolesti, chronická pánevní bolest, dyschezie, dysurie, dyspareunie. Vždy by mělo následovat palpační, ale především ultrazvukové vyšetření. Při objevení se obtíží by mělo být ihned zastaveno používání hormonální terapie.

Management endometriózy v postmenopauze

Základem terapie u nově vzniklé endometriózy nebo při objevení se symptomů spojených s rizikem endometriózy je operační řešení. Především je to řešení první volby pro dia­gnostickou obtížnost i při užití zobrazovacích metod, jako jsou ultrazvuk a magnetická rezonance v postmenopauze, kdy nejsme dobře schopni diferencovat mezi benigní a maligní změnou ložiska endometriózy. Dále se jedná o prevenci následné maligní transformace ložiska. Je samozřejmě jasné, že radikální operace pro DIE je u starší ženy rizikovější než u ženy v reprodukčním období a s většími možnými komplikacemi. Samozřejmě se také často jedná o ženy, které jsou již pro DIE operované, a tedy s větším operačním rizikem.

Přesto by měla být chirurgie první volbou k určení definitivní dia­gnózy.

K následné léčbě po operaci nebo u žen, kde operaci nebylo možné provést pro kontraindikace, je vhodné nasadit gestagenní terapii nebo aromatáza inhibitory. První literárně publikovaný případ užití aromatáza inhibitoru je z roku 1998 Takayamou et al. Byl použit u 57leté ženy s rekurentní vaginální polypoidní masou. Stanovili pokles estradiolu o 50 %, za 2 měsíce léčby došlo k vymizení příznaků a zmenšení velikosti masy endometriózy [20]. V literatuře lze nalézt i jiné zmínky užití letrozolu nebo anastrazolu. Vedlejším efektem léčby je objevení se symptomů, jako jsou návaly, suchost pochvy a artralgie.

Závěrem

Endometrióza je hormonálně závislým onemocněním. Nejčastější výskyt je u žen v reprodukčním období. V postmenopauze se vyskytuje od 2 do 5 %. Není zatím znám jasný mechanizmus rekurence endometriózy v postmenopoauze, ale zdá se, že estrogeny mají zásadní roli. Je známo, že hormonální terapie u postmenopauzálních žen má protektivní vliv na klimakterické symptomy, kostní denzitu, mentální funkce. Hormonální terapie může u žen s endometriózou vyvolat rekurenci onemocnění. Neznamená to ale, že těmto ženám žádnou hormonální terapii nepodáme. Vždy bychom měli vzít v potaz míru obtíží, velikost reziduálního ložiska endometriózy a typ hormonální terapie a vše s pacientkou konzultovat. Tamoxifen je u žen s karcinomem prsu a zároveň s anamnézou endometriózy rizikovým faktorem. Musíme myslet i na možnost maligní transformace endometriózy, proto je chirurgická léčba při rekurenci endometriózy metodou první volby.

ORCID autorů

J. Hanáček 0000-0002-7976-9079

H. Heřman 0000-0001-5732-3159

P. Křepelka 0000-0002-3663-1635

K. Macková 0000-0002-6526-220X

Doručeno/Submitted: 14. 5. 2022

Přijato/Accepted: 17. 8. 2022

MUDr. Jiří Hanáček, Ph.D.

Ústav pro péči o matku a dítě

Podolské nábřeží 157

140 00 Praha 4

jiri.hanacek@upmd.eu