Rizikové faktory pro vznik recidivy u borderline nádorů ovaria

Cíl:
Analyzovat rizikové faktory pro rozvoj recidivy u pacientek s borderline ovariálními tumory. 

Typ studie:
Retrospektivní analýza 10letého souboru pacientek. 

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha. 

Metodika:
U 59 pacientek s borderline ovariálním tumorem (BOT) jsme sledovali věk, histopatologický typ, DNA ploiditu, stadium, přítomnost invazivních nebo neinvazivních peritoneálních implantů, typ operačního výkonu, pooperační reziduum, adjuvantní léčbu, výskyt recidivy a dlouhodobou prognózu pacientek. 

Výsledky:
Medián sledování pacientek byl 47 měsíců (rozmezí 1–144). V celém souboru bylo diagnostikováno 5 (8,5 %) DNA aneuploidních nádorů, z nich ve 4 případech šlo o pacientky mladší 50 let, ve 4 případech o časná stadia serózního typu BOT a žádný z nich dosud nerecidivoval. Pouze u 2 pacientek (3,4 %) došlo k rozvoji recidivy onemocnění – v obou případech šlo o mladé pacientky po konzervativní operaci pro serózní diploidní BOT ve stadiu I nebo II. Jediným statisticky významným parametrem v našem souboru byl konzervativní operační výkon (p = 0,0159). 

Závěr:
Ve vyšetřovaném souboru jsme neprokázali vliv DNA ploidity na vznik recidivy onemocnění nebo celkové přežití u pacientek s borderline nádory ovaria. Jediným statisticky významným parametrem pro vznik recidivy bylo provedení konzervativní operace, které však nemělo vliv na celkové přežití.

Klíčová slova:
borderline nádory ovaria, recidiva, rizikové faktory, DNA ploidita, konzervativní operace.

ÚVOD

Borderline nádory ovaria (borderline ovarian tumors, BOT) byly poprvé vyčleněny jako samostatná jednotka v roce 1929, kdy byly popsány jako ovariální nádory s biologickým chováním na pomezí benigních a maligních nádorů – nádory „semimaligní“. Formálně byla tato skupina přijata International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) v roce 1971 jako „karcinomy s nízkým maligním potenciálem“ a World Health Organization (WHO) v roce 1973 jako „borderline“, hraniční nádory, kdy byla stanovena histopatologická kritéria. Incidence borderline nádorů je přibližně 2/100 000. Ve srovnání s invazivními karcinomy ovaria se BOT objevují častěji u mladších žen, jsou diagnostikovány v časných stadiích (80 % ve stadiu I–II), a mají obecně velmi příznivou prognózu. Celkové 5leté přežití se pohybuje kolem 87 % (celosvětová data, 866 pacientek) [1]; jiné zdroje uvádějí 5leté přežití v 98 % a 10leté přežití 95 % pro všechna stadia (SEER databáze, 2818 pacientek) [5]. Přesto jsou popisovány recidivy, často pozdní recidivy po více než 10 letech, které se mohou objevit ve formě borderline, nebo dokonce invazivního nádoru. Z rizikových faktorů pro vznik recidivy jsou nejčastěji jmenovány následující: věk v době diagnózy, stadium, histologický typ, mikropapilární rysy, přítomnost invazivních implantů, pooperační reziduum, DNA ploidita [2, 4]. Poslední jmenovaný faktor, DNA ploidita, je některými pracovními skupinami používán v praxi v rámci diagnostiky BOT k dalšímu rozhodování o způsobu léčby (konzervativní vs. radikální operace, event. použití adjuvantní léčby u DNA aneuploidních nádorů) [6].

Cílem studie bylo analyzovat rizikové faktory pro vznik recidivy ve skupině pacientek s borderline ovariálními tumory léčených v našem centru se zaměřením na DNA ploiditu.

SOUBOR A METODIKA

U pacientek léčených v onkogynekologickém centru Gynekologicko-porodnické kliniky 3. LF UK a FNKV v letech 1998 až 2009 pro borderline nádor ovaria jsme sledovali klinicko-patologické charakteristiky, způsob léčby a léčebné výsledky: věk, histopatologický typ, DNA ploiditu, stadium, přítomnost invazivních nebo neinvazivních peritoneálních implantů, typ operačního výkonu, pooperační reziduum, adjuvantní léčbu, výskyt recidivy a dlouhodobou prognózu pacientek.

U pacientek peri- a postmenopauzálních nebo těch, které si nepřály zachování fertility, byl proveden standardní operační výkon – laváž a explorace peritoneální dutiny, hysterektomie s bilaterální adnexektomií, omentektomie, apendektomie, mnohočetné biopsie. V některých případech byla připojena aortopelvická lymfadenektomie. U pacientek s přáním zachování fertility byl proveden konzervativní výkon, tj. laváž a explorace peritoneální dutiny, omentektomie, apendektomie, mnohočetné biopsie a unilaterální adnexektomie/cystektomie nebo unilaterální adnexektomie s kontralaterální cystektomií nebo bilaterální cystektomie.

Pro vyšetření DNA ploidity nádorové tkáně byly patologem vybrány reprezentativní parafinové řezy. Pro každý případ byly poskytnuty 3–4 řezy tloušťky 50 μm, deparafinizovány xylenem a rehydratovány v řadě roztoků etylalkoholu s klesající koncentrací (97–50 %). Poté byla mechanickou homogenizací a enzymatickou digescí (0,5% roztok pepsinu) vytvořena jaderná suspenze, inkubací s RNázou odstraněna RNA a DNA obarvena propidium jodidem. DNA ploidita byla stanovena vyšetřením průtokovým cytometrem (FACS Calibur, BD Biosciences). Vzhledem k tomu, že šlo o parafinové vzorky, nebyly použity žádné standardy. Podle konvence, pokud byl v histogramu přítomen pouze jeden G0/G1 peak, nádor byl charakterizován jako diploidní. Pokud se v histogramu objevilo více G0/G1 peaků, nebo G2/M fáze obsahovala více než 15 % událostí, nádor byl popsán jako aneuploidní. DNA index byl vypočítán vydělením „peak channel“ druhého peaku (non-diploidní populace) / „peak channel“ prvního peaku (diploidní populace). K analýze cytometrických dat byl použit software Flow-Jo. Skupiny byly porovnány pro spojité parametry t-testem, pro kategoriální parametry Fisherovým exaktním testem.

VÝSLEDKY

Do souboru bylo zařazeno celkem 59 případů pacientek s histologicky potvrzeným borderline nádorem ovaria. Průměrný věk v době diagnózy byl 52,4 roku (rozmezí 22–83 let). Většina pacientek měla diagnostikované onemocnění v časném stadiu: 49 (83 %) pacientek ve stadiu I, 4 pacientky (6,8 %) ve stadiu II a 6 pacientek (10,2 %) ve stadiu III. V 13,5 % byl přítomen nádor na obou ovariích. V celé skupině nebyla popsána přítomnost invazivních peritoneálních implantů; u 10 pacientek byly popsány implanty neinvazivní. Nejčastěji se vyskytujícím histologickým typem byl nádor serózní u 44 pacientek (74,6 %), dále nádor mucinózní u 14 pacientek (23,7 %); u 1 pacientky šlo o nádor endometroidní. U 6 pacientek byla zároveň diagnostikována nebo již sledována nádorová duplicita (karcinom endometria, karcinom děložního hrdla, karcinom pankreatu, karcinom rektosigmatu, karcinom anu a v jednom případě současně karcinom prsu a Grawitzův nádor). Standardní chirurgický výkon (laváž a explorace peritoneální dutiny, hysterektomie s bilaterální adnexektomií, omentektomie, apendektomie, mnohočetné biopsie) byl proveden u 41 pacientek. U 10 pacientek, které měly v anamnéze předchozí operaci, byla provedena pouze bilaterální nebo unilaterální adnexektomie a omentektomie. Lymfadenektomie byla připojena v 7 případech (11,8 %), a to u pacientek se šířením nádoru mimo ovaria (4 pacientky) nebo u pacientek s bilaterálním postižením ovarií (3 pacientky). V jednom případě bylo popsáno postižení uzliny borderline nádorem. Fertilitu šetřící – konzervativní operace byla provedena u 8 pacientek (13,5 %). V 5 případech šlo o unilaterální adnexektomii, ve 2 případech o unilaterální cystektomii a v jednom případě o unilaterální adnexektomii a kontralaterální cystektomii; po léčbě se narodily 4 zdravé děti. Žádná z těchto pacientek po konzervativním výkonu dosud neabsolvovala radikalizaci operační léčby.

Pouze 2 pacientky měly po primární operaci pooperační nádorové reziduum. Celkem 6 pacientek absolvovalo adjuvantní chemoterapii po primární léčbě (stadia II/III); 1 pacientka měla chemoterapii po konzervativní operaci pro recidivu onemocnění.

Medián sledování pacientek byl 47 měsíců (rozmezí 1–144 měsíců). V době poslední kontroly bylo 42 (71,2 %) pacientek bez známek onemocnění; u 10 pacientek (16,9 %) byl ztracen kontakt; 5 pacientek zemřelo v souvislosti s jiným onemocněním. U žádné pacientky nedošlo k úmrtí v souvislosti se sledovaným onemocněním ani nebyla žádná pacientka sledována se známkami onemocnění (tab. 1).

Ze všech vyšetřovaných pacientek došlo pouze u dvou (3,4 %) k rozvoji recidivy onemocnění – v obou případech šlo o mladé pacientky po konzervativní operaci pro serózní diploidní BOT ve stadiu I nebo II. Obě recidivovaly do 2 let od primární operace, u obou byla znovu provedena konzervativní operace (plus v jednom případě aplikována chemoterapie) (tab. 2).

V celém souboru bylo diagnostikováno 5 (8,5 %) DNA aneuploidních nádorů, z nich ve 4 případech šlo o pacientky mladší než 50 let věku, ve 4 případech o časná stadia serózního typu BOT a žádný z nich dosud nerecidivoval. Případy pacientek s aneuploidními nádory jsou popsány v tabulce 3.

DISKUSE

Celkové přežití pacientek s borderline nádory ovaria je velmi dobré, přesto se u nich vyskytují recidivy onemocnění, které mohou být jak ve formě borderline, tak i invazivního nádoru. Proto je potřeba identifikovat prognostické faktory. Z nich jsou považovány za nejvýznamnější věk v době diagnózy, stadium, histologický typ, pooperační reziduum, přítomnost invazivních implantů a DNA ploidita.

DNA aneuploidní nádory jsou mezi borderline nádory ovaria diagnostikovány podle literárních údajů v 0–40 %. V našem souboru jsme zjistili 8 % DNA aneuploidních tumorů. Zatímco v největších studiích [2] autoři popisují statisticky významný vliv DNA ploidity na přežití pacientek nezávisle na stadiu onemocnění (např. 15leté přežití pacientek s onemocněním v I. stadiu pouze v 58 %), v 10letém souboru 59 pacientek jsme neprokázali žádnou podobnou souvislost (tab. 4). Významnou nevýhodou byla ztráta kontaktu s 10 pacientkami v průběhu dlouhodobé dispenzarizace, která v relativně malém souboru negativně ovlivňuje možnost hodnocení dlouhodobé prognózy.

Postižení lymfatických uzlin není u borderline nádorů (zejména serózních) vzácné, je popisováno ve 20–30 %. V našem souboru bylo zjištěno v jednom případě ze sedmi provedených lymfadenektomií. Většina studií se shoduje v tom, že postižení lymfatických uzlin u borderline nádorů ovaria nezhoršuje prognózu pacientek. Nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu recidiv nebo v přežití u pacientek po kompletním stagingu nebo bez něj. Přestože je tedy standard chirurgické léčby borderline nádorů ovaria stejný jako pro ovariální karcinom, s postupem času došlo k odklonu od rutinního provádění lymfadenektomie u pacientek s BOT [6, 7].

Vzhledem k tomu, že borderline nádory jsou často diagnostikovány u žen v reprodukčním věku, v poslední době i vzhledem k výborné prognóze se standardním operačním výkonem u žen s přáním zachování fertility stala konzervativní operace. Ta může mít formu unilaterální adnexektomie/cystektomie nebo unilaterální adnexektomie s kontralaterální cystektomií nebo bilaterální cystektomie v závislosti na nálezu a přání pacientky. S rozšířením konzervativních operací bylo zjištěno, že riziko vzniku recidivy je významně vyšší ve skupině konzervativních výkonů ve srovnání s radikální operací a také významně vyšší při srovnání cystektomie vs. adnexektomie [8, 10]. Dalším rizikovým faktorem pro vznik recidiv je tedy konzervativní operace, a zvláště cystektomie. Proto někteří autoři doporučují jako první volbu konzervativní léčby provedení adnexektomie, která je spojená s nižším výskytem recidiv, a rezervují si cystektomii pouze pro ženy s bilaterálním nálezem nebo po kontralaterální adnexektomii [3].

V našem souboru byla konzervativní operace provedena u 8 žen (13,5 %). V 5 případech šlo o unilaterální adnexektomii, ve 2 případech o unilaterální cystektomii a v jednom případě o unilaterální adnexektomii a kontralaterální cystektomii. Oba popsané případy recidiv se týkaly právě pacientek po konzervativních výkonech (viz tab. 2). Při analýze rizikových faktorů byl jediným statisticky významným parametrem v našem souboru konzervativní operační výkon (tab. 5). Rozdíl mezi oběma typy konzervativního výkonu (konzervativní adnexektomie vs. ultrakonzervativní cystektomie) vzhledem k velikosti souboru nebyl prokázán; nebyl prokázán ani vliv na celkové přežití.

Přes vyšší výskyt recidiv po konzervativních výkonech nebylo ve studiích popsáno zhoršení celkového přežití pacientek a také těhotenské výsledky jsou velmi příznivé. Proto je většina doporučení liberálních a považují konzervativní operace za bezpečnou a vhodnou léčbu pro mladé pacientky jak s časnými stadii BOT, tak i pro pokročilá stadia u pacientek, které nedokončily své reprodukční plány. Ještě více než u ostatních pacientek s diagnózou BOT je u nich kladen důraz na pravidelný a dlouhodobý (celoživotní) follow-up. Při včasné detekci lze obvykle velmi úspěšně recidivující onemocnění řešit reoperací, event. doplněnou chemoterapií [9].

ZÁVĚR

Ve vyšetřovaném souboru jsme neprokázali vliv DNA ploidity na vznik recidivy onemocnění nebo celkové přežití u pacientek s borderline nádory ovaria. Jediným statisticky významným parametrem pro vznik recidivy v našem souboru bylo provedení konzervativní operace, které však nemělo vliv na celkové přežití.

Změna trendu léčby BOT směrem ke konzervativním postupům vyžaduje hledání dalších objektivních faktorů, které mohou pomoci identifikovat pacientky s rizikem recidivy. Nízká mortalita v souvislosti s BOT posunuje do popředí jiné ukazatele než celkovou dobu přežití: dobu přežití bez progrese onemocnění a morbiditu jako parametry, které by měly být předmětem studií. Za nezbytnou je považována pravidelná a dlouhodobá dispenzarizace, zejména u pacientek s rizikovými faktory.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NS 9975/2008.

MUDr. Pavla Líbalová, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

3. LF UK a FNKV

Ruská 87

100 00 Praha 10

e-mail: pavla.libalova@lf3.cuni.cz