Perzistence na léčbě hyperaktivního močového měchýře (OAB) Mirabegronem v multicentrické klinické studii

Overview

Cíl studie:
Cílem studie bylo vyhodnotit perzistenci léčby u pacientek s hyperaktivním močovým měchýřem (OAB) při užívání mirabegronu.

Typ studie:
Prospektivní klinická studie.

Pracoviště:
Deset gynekologických a urologických pracovišť v ČR.

Materiál a metodika:
Prospektivní multicentrická klinická studie byla zahájena v květnu 2014 a bude pokračovat jeden rok. Do studie byli zařazeni pacienti a pacientky ve vyšším věku než 18 let, kteří trpěli příznaky OAB minimálně tři měsíce. Kontrolní vyšetření bylo provedeno po šesti měsících (±2 týdny) od započetí léčby. Dávkování mirabegronu bylo 50 mg 1× denně. Pro vyhodnocení efektu léčby bylo použito hodnocení TS-VAS a PPBC. Během kontrolního vyšetření bylo též vyhodnoceno, kolik pacientů léčbu mirabegronem ukončilo a co bylo důvodem k ukončení léčby. Pro statistickou analýzu výsledků byl užit software SPSS 20,0.

Výsledky:
Do prospektivního sledování bylo zařazeno 206 pacientů, jejichž průměrný věk byl 62,8 roků (2–89 let); půměrný body mass index byl 27,3. Při kontrolním vyšetření 6 měsíců od počátku léčby bylo zjištěno, že 55/206 (27 %) pacientů ukončilo léčbu. Důvodem ukončení léčby byl u 24/55 (43 %) pacientů nedostatečný efekt léčby, u 29/55 (53 %) to byly jiné důvody (hlavně – hospitalizace, chirurgický zákrok, těhotenství) a 2/55 ukončili léčbu vzhledem k výskytu nežádoucích účinků léku, kterými byly tachykardie, podráždění očí, bolesti břicha a vasculitis mírného stupně. V prvé skupině bez předchozí léčby anticholinergiky před nasazením mirabegronu to bylo 7/28 (25 %) pacientů. Ve druhé skupině, již dříve léčených pa-cientů antimuskariniky, byla léčba ukončena u 48/178 (27 %). Při hodnocení efektu léčby byla průměrná hodnota TS-VAS 77,5 a pokles obtíží hodnocených pomocí PPBC z průměrné hodnoty před léčbou 3,56 na hodnotu 1,77.

Závěr:
Naše hypotéza, že perzistence na léčbě při užití mirabegronu bude relativně vysoká v důsledku snížení přítomnosti nežádoucích účinků léku a vzhledem k dobrému efektu léčby, byla potvrzena, což bylo důvodem k tomu, že na léčbě zůstává 73 % pacientů.

Klíčová slova:
perzistence, hyperaktivní močový měchýř, mirabegron

ÚVOD

Hyperaktivní močový měchýř (OAB – overactive bladder) je klinický syndrom, který se projevuje komplexem symptomů dysfunkce dolních močových cest, zahrnuje symptomy urgence, s/bez urgentní inkontinence moči, obvykle s častým močením během dne (frekvence) a noci (nykturie). ICS klasifikace OAB – jako komplex příznaků nás neinformuje o jeho příčinách, jde o soubor příznaků dysfunkce močových cest, kde je základním příznakem urgence [1]. Tikkinen a Auvinen ve své publikaci upozorňují na to, že současný pohled na OAB jako na klinickou jednotku potlačuje snahu zjistit jeho příčinu a může vést k nesprávnému nasazení léčby, která je pak často vzhledem k nedostatečnému efektu léků či k jejich nežádoucím účinkům záhy přerušena [19]. OAB se běžně vyskytuje jak u mužů, tak i u žen, jde o chronický stav který vyžaduje změnu životního stylu a dlouhodobou medikamentózní léčbu [6]. Z průzkumu provedeného v USA u žen a mužů ve vyšším věku než 18 let vyplynulo, že OAB trpí 16–17 % dospělé populace [16]. Obdobné byly i výsledky studie u žen a mužů starších než 40 let v Evropě, kde byla zaznamenána prevalence OAB v této populaci 16,6 % [11]. European Association of Urology odhaduje prevalenci OAB u mužů v rozmezí 10–26 % a u žen v rozmezí 8–42 %, s jasným trendem nárůstu výskytu s věkem [4].

Prevalence OAB v ČR je podle naší studie z roku 2011, kdy jsme zjišťovali výskyt OAB mezi pacientkami, které navštívily svého gynekologa v první linii, na základě u něj vyplněného sebehodnotícího dotazníku Bladder Control Self Assessment Questionnaire (BCSAQ), 22 % u pacientek ve vyšším věku než 18 let [10]. Prevalence OAB se zvyšuje s věkem, podle Stewartovy studie je OAB přítomen jen u 4,8 % žen mladších než 25 let, ale výskyt se zvyšuje ve skupině žen ve vyšším věku než 65 let až na 30,9 % [15]. Z výsledků výše uvedených studií vyplývá, že OAB řadíme mezi nejčastější zdravotní problémy dospělé populace, který signifikantně ovlivňuje kvalitu života u žen [5]. Obvykle jsou v současné době k léčbě OAB předepisována parasympatolytika, ať prvé, či druhé linie. Tyto léky zmenšují OAB symptomy, ale u některých pacientů vyvolávají nežádoucí účinky, nejčastěji sucho v ústech, mlhavé vidění a obstipaci [7, 12]. Pokud převládnou nežádoucí účinky nad efektem léčby, pak je často léčba pacienty přerušena [13]. Při medikamentózní léčbě OAB sledujeme jak její adherenci, tak i perzistenci. Adherence (compliance) je definována stupněm užívání doporučené léčby určené intervalem podávání a dávkou léku. Perzistence je definována časem trvání předepsané léčby, tzn. počtem dnů od započetí léčby do jejího ukončení. Též může být definována procentem pacientů, kteří jsou na léčbě po určitém čase podávání léku [20]. Perzistence u dlouhodobé léčby chronických onemocnění je většinou nízká (kolem 50 %) [21]. U praktických lékařů je nižší než u lékařů, kteří ji sledují v rámci klinických studií.

Na základě výše uvedených faktů a dalších studií, které hodnotí léčbu OAB anticholinergiky, dojde k ukončení léčby po prvých 30 dnech u 43–83 % pacientů [14]. Obdobné výsledky jsou popisovány i v dánské a švédské studii, které referují perzistenci na léčbě anticholinergiky po 6 a 4 měsících menší než 50 % a menší než 25 % po 1 roce [3, 9].

Nově byla doplněna možnost léčby OAB stimulací β3-adrenoreceptorů mirabegronem, který způsobí relaxaci měchýře, a tím zvýšení jeho kapacity. Tento typ léčby má také méně nežádoucích účinků a je jej možno podávat i pacientkám, kde léčba parasympatolytiky byla kontraindikovaná či selhala [8].

Cílem naší studie bylo vyhodnotit perzistenci léčby u pacientek s OAB při užívání mirabegronu. Též potvrdit hypotézu, že perzistence na této léčbě bude větší než při léčbě parysympatolytiky udávaná v jiných studiích, hlavně vzhledem k malému množství nežádoucích účinků léku a dobrému léčebnému efektu mirabegronu.

MATERIÁL A METODIKA

Prospektivní multicentrická klinická studie (šest gynekologických a čtyři urologická centra) byla zahájena v květnu 2014 a bude pokračovat jeden rok. Do studie byli zařazeni pacienti a pacientky starší než 18 let, kteří trpěli příznaky OAB minimálně 3 měsíce. Zařazení bylo provedeno na základě výsledků dotazníků PPBC a OAB-q. Kontrolní vyšetření bylo provedeno po 6 měsících (±2 týdny) od započetí léčby. Dávkování mirabegronu bylo 50 mg jednou denně. Pro vyhodnocení efektu léčby bylo použito hodnocení TS-VAS (Treatment Satisfaction Visual Analogue Scale, „Jste spokojeni s Vaší léčbou? Ne, vůbec ne = 0, Ano, zcela = 100“) a PPBC (Patient Perception of Bladder Condition, šestibodová stupnice od 1 „žádný problém“ do 6 „hodně krutých problémů“). Během kontrolního vyšetření se též zjišťovalo, kolik pacientů léčbu mirabegronem ukončilo a co bylo důvodem k ukončení léčby. Ukončení léčby bylo nejprve určeno pro celou skupinu pa-cientů a následně byla skupina rozdělena do dvou podskupin podle věku. V prvé bylo 76 pacientů ve věku 60 let či mladších (37 %), v druhé podskupině bylo 130 patientů starších než 60 let (63 %). Dále bylo vyhodnoceno přerušení léčby OAB mirabegronem ve vztahu k pohlaví a k předchozí léčbě anticholinergiky. Pacienti byli zařazeni do naší studie v souladu s plánem léčby a všichni byli informováni o typu a způsobu léčby, se kterým souhlasili.

Pro statistickou analýzu výsledků byl užit software SPSS 20.0.

Statistické posouzení významnosti rozdílů mezi hodnotami před léčbou a po léčbě bylo provedeno párovým t-testem. Hladina významnosti byla určena 0,05. Pacienti byli rozděleni do skupin podle pohlaví, věkové skupiny, pokračování či nepokračování ve studii. Rozdíly mezi skupinami byly vyhodnoceny pomocí t-testů pro nezávislé výběry na hladině významnosti 0,05.

VÝSLEDKY

Do prospektivního sledování bylo zařazeno 206 pacientů (176 žen a 30 mužů) s OAB. Celkem 178 (86 %) pacientů bylo léčeno již dříve anticholinergiky, v průměru 714 dnů (~ 2 roky).

Jejich průměrný věk byl 62,8 roků (23–89); 62,7 let (23–89) u žen a 63,4 let (30–78) ve skupině mužů. Průměrný body mass index (BMI) pro celou skupinu pacientů byl 27,3 (SD 5,0); ve skupině mužů/žen byl 27,6 (SD 3,75) / 27,3 (SD 5,17). Nezaznamenali jsme statisticky významné rozdíly ve výše uvedených parametrech mezi skupinou mužů a žen.

Při kontrolním vyšetření 6 měsíců od počátku léčby bylo zjištěno, že 55 (27 %) pacientů ukončilo léčbu (obr. 1). Důvodem ukončení léčby bylo u 24 (43%) pacientů nedostatečný efekt léčby, u 29 (53 %) to byly jiné důvody (hospitalizace, chirurgický zákrok, těhotenství) a 2 přerušili léčbu vzhledem k výskytu nežádoucích účinků léku, kterými byly tachykardie, podráždění očí, bolesti břicha a vasculitis mírného stupně.

Z pacientů, kteří ukončili léčbu (n = 55), to bylo 43 ze 176 žen (24 %) a 12 ze 30 mužů (40 %).

V prvé skupině bez předchozí léčby anticholinergiky před nasazením mirabegronu bylo 7/28 (25 %) pacientů. Ve druhé skupině již dříve léčených pacientů antimuskariniky byla léčba přerušena u 48/178 (27 %). Ti, kteří přerušili léčbu, byli před nasazením mirabegronu nejčastěji léčeni solifenacinem 21/48 (44,4 %), trospiem 10/48 (21,0 %), fesoterodinem 6/48 (12,3 %) či jinými parasympatolytiky 11/48 (22,3 %).

Při rozdělení celé skupiny pacientů podle věku bylo do prvé skupiny ≤ 60 let zařazeno 76 (37 %) pacientů. Studii v této skupině přerušilo 20 (26 %) pacientů; 7 z nich (35 %) pro nedostatečný efekt léčby a 2 (10 %) pro nežádoucí efekt léčby. Ve skupině pacientů starších než 60 let jich bylo 130 (63 %), přičemž léčbu přerušilo 35 (27 %), nedostatečný efekt léčby byl důvodem k přerušení u 17 (49 %) z nich.

Při hodnocení efektu léčby byla průměrná hodnota TS-VAS 77,5 (SD 21,7), u 93 % pacientů byla hodnota TS-VAS vyšší než 50. Po léčbě nastal pokles obtíží hodnocených pomocí PPBC z průměrné hodnoty před léčbou 3,56 (SD 0,72) na hodnotu 1,77 (SD 0,099).

DISKUSE

Léčba OAB symptomů vyžaduje dlouhodobou léčbu, což umožní následně i zlepšení kvality života pacientů. Přestože jsou v současné době anticholinergika základní léčbou u žen i mužů, perzistence na léčbě při užití těchto preparátů je nízká [3, 9]. Zpravidla je vyšší u parasympatolytik s prodlouženým účinkem (ER-extended-release), která podáváme jedenkrát denně [17].

Cílem naší studie bylo prokázat, že perzistence na léčbě mirabegronem, který stimuluje β3-adrenoreceptory sympatiku, bude vyšší. V řadě již dříve uvedených studií, které hodnotily perzistenci na léčbě parysympatolytiky, bylo prokázáno, že se pohybuje po šestiměsíční léčbě kolem 40 % [3, 9, 14, 20, 21]. Nejčastější ukončení léčby nastává podle Švabíka a kol. v prvém čtvrtletí užívání léku [18]. Perzistence na léčbě mirabegronem po šestiměsíční léčbě byla v naší studii 73 %. Na vyšší perzistenci se mimo jiné podílel fakt, že studie probíhala na 8 klinických pracovištích a pouze u dvou lékařů v prvé linii, což je i v souladu se závěry studie Basry a kol., že ve studiích probíhajících na klinických pracovištích je perzistence na léčbě vyšší [2]. V naší studii jsme však neprokázali vyšší perzistenci na léčbě u starších pacientů, jak prokázali při léčbě anticholinergiky Wagg a kol. [20] a Shaya a kol. [17]. Důvodem k ukončení léčby (n = 55) byl nedostatečný efekt léčby u 24 (43 %) pacientů a nežádoucí účinky jen u 2 (4 %) pacientů. Z nežádoucích účinků to byla tachykardie, podráždění očí, bolesti břicha a vaskulitida. Nebyly přítomny příznaky sucha v ústech, obstipace a poruchy vidění, které jsou časté při léčbě anticholinergiky. Předchozí léčba OAB před nasazením mirabegronu též neovlivnila perzistenci na léčbě.

Z výsledků hodnocení efektu léčby užitím TS-VAS vyplynulo, že pacienti byli s výsledkem léčby spokojeni [průměrná hodnota 77,5 (SD 21,7)], přičemž 93 % pacientů po léčbě udávalo hodnotu TS-VAS vyšší než 50. Při hodnocení obtíží pomocí dotazníku PPBC stupeň obtíží poklesl z průměrné hodnoty 3,56 na hodnotu 1,77, tzn.v průběhu studie nastal statisticky významný přesun pacientů do skupin s menší závažností problémů.

Na základě těchto výsledků léčby a malého výskytu nežádoucích účinků léků můžeme vysvětlit vysokou perzistenci na léčbě OAB mirabegronem (73 %).

ZÁVĚR

Naše hypotéza, že perzistence na léčbě při užití mirabegronu bude relativně vysoká v důsledku snížení přítomnosti nežádoucích účinků léku a vzhledem k dobrému efektu léčby byla potvrzena, což bylo důvodem k tomu, že na léčbě zůstává 73 % pacientů.

Nová možnost léčby OAB tímto preparátem zvyšuje kvalitu léčby a rozšiřuje naše léčebné možnosti.

Prof. MUDr. Alois Martan, DrSc.

Gynekologicko-porodnická klinika

VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

e-mail: martan@vfn.cz