Prolaktin a poruchy reprodukce

Cíl:

Přehledový článek zabývající se fyziologií a patologií produkce prolaktinu a z toho vyplývajícími klinickými souvislostmi.

Typ studie:

Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:

Reprogenesis Brno.

Metodika:

Studium dostupné literatury.

Závěr:

Přehled fyziologických a patologických stavů, při nichž dochází k elevaci hladin prolaktinu krve a jejich souvislost s poruchami plodnosti – anovulační cykly, nepravidelné cykly, amenorea. Samostatně probrána problematika mikroprolaktinomu a prolaktinomu. Přehled současně dostupných terapeutických možností.

Klíčová slova:

prolaktin, hyperprolaktinémie, mikroprolaktinom, prolaktinom

ŘÍZENÍ PRODUKCE A FYZIOLOGICKÁ FUNKCE PROLAKTINU

Prolaktin je glykoprotein o 199 aminokyselinách, produkovaný adenohypofýzou, tzv. chromofobními buňkami [4]. Fyziologicky se prolaktin uplatňuje zejména na konci gravidity a v časném období laktace, jeho vliv je však patrný i v jiných situacích, např. při spánku nebo při střednědobém a dlouhodobém stresu, při těchto situacích je možné sledovat vzestup hladiny prolaktinu v krvi. Méně intenzivní produkci prolaktinu lze pozorovat v sekrečním endometriu, v decidui (může hrát roli při implantaci embrya), v mléčné žláze, v lymfocytech a podle některých zdrojů i v hypotalamu a dalších strukturách CNS. Výskyt prolaktinu byl potvrzen také ve folikulární tekutině [2].

Receptory pro prolaktin nacházíme zejména v mléčné žláze (po předchozí přípravě estrogeny a gestageny v graviditě), dále ve vaječnících, v hypotalamu (zpětnovazebná regulace hladin prolaktinu), pravděpodobně hraje také roli v imunitním systému. Je možné, že prolaktin reguluje látkovou výměnu plodu, jelikož koncentrace prolaktinu v plodové vodě jsou vysoké.

Produkce prolaktinu v adenohypofýze je řízena supresivním způsobem – tzn. jeho sekrece je pod neustálým inhibičním účinkem hypotalamu prostřednictvím dopaminu z tuberoinfundibulárních dopaminergních neuronů. Dojde-li k přerušení nebo útlaku hypofyzárního portálního systému, odblokuje se tlumivý vliv dopaminu na produkci prolaktinu a dochází ke zvýšení jeho plazmatických hladin. Méně významnou roli při řízení sekrece prolaktinu hrají substance, jako je VIP (vazoaktivní intestinální peptid), prolaktin releasing hormon a endorfiny, které mají na sekreci prolaktinu stimulační vliv [3].

Normální hladina prolaktinu v krvi je u žen od 100 do 400 mIU/l (naše laboratoř udává horní mez až 600 mIU/l). Jak již bylo zmíněno, lze zvýšené hladiny prolaktinu zaznamenat ve spánku a do hodiny po probuzení, významné bývá také zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu do 24 hodin po pohlavním styku. Jedná se o fyziologická zvýšení, která lze eliminovat správným načasováním odběru. Takto fyziologicky zvýšené hladiny málokdy dosáhnou dvojnásobku (spánek) horní meze plazmatické koncentrace prolaktinu a zcela jistě nepřesahují hranici 4000 mIU/l [8].

HYPERPROLAKTINÉMIE A JEJÍ PROJEVY

Hlavními příznaky hyperprolaktinémie u žen jsou galaktorea (asi v 80 % případů) a amenorea, u mužů snížení libida až impotence (mnohem častěji než gynekomastie a galaktorea). Galaktorea může být velmi diskrétní, patrná až při cíleném vyšetření při kompresi prsních bradavek. K dlouhodobým příznakům hyperprolaktinémie u obou pohlaví patří snížení kostní denzity v důsledku nedostatku estrogenů a testosteronu [7, 11]. Amenorea vzniká jako důsledek změn v regulační ose hypofýza-vaječník, jednak periferním účinkem prolaktinu přímo na vaječník, jednak centrálním působením prolaktinu prostřednictvím endogenních opioidů a dopaminu (jejichž produkci v hypotalamu stimuluje zvýšená hladina prolaktinu), dochází tak k porušení pulzatilní sekrece gonadoliberinů, a tím i ke změnám v produkci FSH a LH. Výsledkem je porucha luteinizace, případně zablokování tvorby dominantního folikulu a anovulační cykly nebo úplná amenorea a narušení plodnosti. Ani přes nízkou hladinu estrogenu nedochází k elevaci gonadotropinů [13].

PŘÍČINY HYPERPROLAKTINÉMIE

Kromě výše zmíněných fyziologických elevací plazmatických hladin prolaktinu může v nefyziologických nebo patologických případech docházet ke zvýšení z těchto příčin:

1. Hyperreaktoři. Jedinci, u kterých dochází k razantnímu zvýšení hladin prolaktinu při obvyklých situacích (pohlavní styk, stres), a plazmatické hladiny se u takových jedinců málokdy dostávají do běžného rozmezí. Do této kategorie bude zřejmě spadat část tzv. idiopatických hyperprolaktinémií.
2. Farmakologicky navozená hyperprolaktinémie. Nejčastěji se s tímto problémem setkáváme u látek, které snižují hladinu dopaminu v centrálním nervovém systému – tricyklická antidepresiva, neuroleptika s antagonistickým působením na dopaminové receptory. Dále jsou to estrogeny (např. kombinovaná kontraceptiva), metoklopramid, antihistaminika, verapamil, alfametyldopa a další. Nezbytnost pátrání po těchto farmakologických interakcích je zřejmá [9].
3. Patologická hyperprolaktinémie. Před­sta­vo­vaná nejčastěji adenomem adenohypofýzy – prolaktinomem. Podobné etiologie je pseudoprolaktinom – nádor v oblasti hypotalamu nebo hypofýzy, který utlačuje hypofyzární stopku a vede k porušení hypofyzárního portálního oběhu a přerušení tlumivého účinku dopaminu. V oblasti hypofýzy jsou to dále zánětlivá (autoimunitní) onemocnění hypofýzy – lymfocytární hypofyzitida. Při onemocněních štítné žlázy, renální a hepatální insufi­cienci, onemocněních nadledvin a zhoubných onemocněních v mediastinu patří hyperprolaktinémie do celkového obrazu těchto onemocnění.

PROLAKTINOM

Nejčastější nezhoubný nádor adenohypofýzy tvoří kolem 40 % všech adenomů, dříve také zvaný chromofobní adenom, protože buňky nádoru se nebarví na preparátech ani eozinem, ani hematoxylinem. Obvykle produkuje samostatně prolaktin, ale může se vyskytovat i smíšená produkce, nejčastěji s růstovým hormonem. Podle velikosti rozlišujeme mikroprolaktinom, jehož velikost nepřesahuje 10 mm a prolaktinom, který tento rozměr překračuje. Klinické projevy souvisejí s důsledky hyperprolaktinémie, případně i s působením ostatních nadměrně produkovaných hormonů. U větších nádorů lze naopak pozorovat snížení produkce ostatních hypofyzárních hormonů mechanickým vlivem na okolní tkáně, poruchy zraku útlakem optického chiazmatu, bolesti hlavy (zejména je-li přítomna centrální nekróza či krvácení v nádoru) a další neurologické příznaky.

Plazmatické hladiny prolaktinu jsou typicky vyšší než 4000 mIU/l, jsou-li hladiny vyšší než 8000 mIU/l  a je vyloučena gravidita, je diagnóza prolaktinomu téměř jistá. V diagnostice prolaktinomu je suverénní metodou NMR, která může prokázat nádory už od velikosti kolem 3 mm.

DIAGNOSTIKA HYPERPROLAKTINÉMIE

Diagnostika se opírá o laboratorní stanovení plazmatických hladin prolaktinu, přičemž je potřeba pacientku před odběrem poučit o zásadách tohoto vyšetření – odběr neprovádět do dvou hodin po probuzení, do 24 hodin po pohlavním styku, byla prokázána také souvislost s příjmem potravy. Při mírně zvýšených hodnotách – do 1000 mIU/l – se bude pravděpodobně jednat o hyperreaktora či o idiopatickou hyperprolaktinémii. Jsou-li plazmatické hodnoty vyšší než 2000 mIU/l, je nezbytné i vyšetření hlavy pomocí NMR se zaměřením na oblast tureckého sedla k vyloučení prolaktinomu. Některé mikroprolaktinomy nejsou pomocí NMR zobrazitelné a v takovém případě jsou pak zahrnuty do skupiny idiopatické hyperprolaktinémie. Diagnostické potíže může způsobit pseudoprolaktinom, při kterém je v NMR obraze patrná rezistence v oblasti tureckého sedla a hyperprolaktinémie. V těchto případech je diagnostickým testem nasazení medikamentózní terapie, při které sice dochází k poklesu hladin prolaktinu, nicméně velikost nádoru se nezmenšuje, nezřídka je tomu naopak (vzácně se může jednat i o rezistentní prolaktinom případně o maligní prolaktinom). Ke kompletní diagnostice prolaktinomu je potřeba provést také komplexní endokrinologické vyšetření (vyšetření štítné žlázy, funkce nadledvin, hladiny somatotropního hormonu), dále vyšetření oftalmologické (oční pozadí, perimetrické vyšetření) a vyšetření jaterních a renálních funkcí. Vyloučení časné gravidity je zcela nezbytné.

LÉČBA HYPERPROLAKTINÉMIE

Medikamentózní léčba zahrnuje podávání derivátů námelových alkaloidů (tergurid, bromokriptin, quinagolid, kabergolin). Neúčinnější a zároveň z hlediska uživatele nepřijatelnější je kabergolin (Dostinex). Stejně tak je nejlepší z hlediska snášenlivosti. Vzhledem k dlouhému poločasu je standardně používán v dávce 0,5 mg jednou týdně. Ostatní preparáty je potřeba užívat několikrát denně a i četnost nežádoucích účinků je u nich mnohonásobně vyšší [14]. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou závratě, nevolnost, nauzea a zvracení.

Odlišný přístup je potřeba zvolit u farmakologicky navozených hyperprolaktinémií, kdy je u pacientek, které mají potíže s otěhotněním, potřeba obvykle ve spolupráci s psychiatrem upravit dávkování či zaměnit preparát tak, aby se hladiny prolaktinu normalizovaly a zároveň byla pacientka dostatečně kompenzovaná po psychiatrické stránce. V případě, že pacientka nehodlá těhotnět, lze jako variantu použít estrogen-gestagenní substituci k prevenci hypoestrogenního stavu se všemi jeho souvisejícími důsledky [1, 9].

U ostatních idiopatických hyperprolaktinémií obvykle po vyloučení ostatních příčin nasazujeme Dostinex na jeden až dva měsíce, během kterých většinou dochází k úpravě a stabilizaci plazmatických hladin prolaktinu, dále už pak obvykle vystačíme s tříměsíčními až šestiměsíčními intervaly kontrol až do otěhotnění.

Samostatnou kapitolu tvoří léčba prolaktinomu, ve které nyní zcela dominuje léčba kabergolinem (případně bromokriptinem, který má však nižší účinnost a je hůře tolerován), dávka 0,5 mg týdně bývá dostatečná, vzácně ji zvyšujeme až na 3 mg týdně, obvykle rozdělenou do více dávek. Citlivost prolaktinomů na tuto terapii dosahuje 90 %. Tato terapie posunula zcela na okraj chirurgickou terapii prolaktinomu, která zůstává vyhrazena pro případy rezistentní na léčbu kabergolinem (bromokriptinem), případně pro případy maligního prolaktinomu. Jako alternativu klasické chirurgické léčby lze v současné době využít ozáření pomocí Leksellova gama nože [5], který je podstatně méně invazivní a s tím souvisí i nižší výskyt komplikací ve srovnání s dosti komplikovaným přístupem k hypofýze transfenoidálně.

I relativně velké a symptomatické prolaktinomy reagují na medikamentózní terapii rychle a dobře, již v prvních dvou týdnech podávání pozorujeme ústup neurologických a oftalmologických obtíží, normalizaci hladin prolaktinu a obnovení ovulačních cyklů. Není-li přítomna jiná příčina neplodnosti, může být dosaženo těhotenství přirozenou cestou. Nedojde-li k obnovení pravidelného cyklu, je možné využít stimulace klomifen citrátem, který je jinak při vysokých hladinách prolaktinu obvykle bez efektu vzhledem k centrálním účinkům prolaktinu na hypotalamus a hypofýzu. V těhotenství v případě prolaktinomů pokračujeme v aplikaci kabergolinu, jehož podávání se ukázalo v graviditě jako bezpečné [6, 12]. U většiny takto léčených pacientek se pak nepodaří dosáhnout laktace. U mikroprolaktinomů s nižšími hladinami prolaktinu lze po dosažení těhotenství kabergolin vysadit a sledovat pomocí NMR (po třech měsících), zda nedochází k progresi nálezu. Bývá velice časté, že po graviditě a porodu dochází k postupné regresi mikroprolaktinomu a k spontánní úpravě hladin prolaktinu. Nebylo prokázáno, že by kojení zvyšovalo velikost nádoru.

Nastavená terapie je ponechána podle hladin prolaktinu a případně podle NMR obrazu šest až dvanáct měsíců, následně je snaha snížit dávky tak, aby nedošlo k opětovnému nárůstu plazmatických hladin prolaktinu. Po třech letech je možné u prolaktinomů zkusit vysadit léčbu úplně a za předpokladu, že bude v intervalu tří až šesti měsíců kontrolována hladina prolaktinu a prováděno vyšetření NMR k vyloučení recidivy onemocnění. Při prvních známkách recidivy léčbu opět nasazujeme zpět [1].

ZÁVĚR

Každá pacientka, která je konzultována pro poruchu plodnosti by měla mít v rámci hormonálního profilu vyšetřenou i hladinu prolaktinu v krvi. U pacientek s opakovaně mírně zvýšenými hladinami prolaktinu (do 1000–2000 mIU/l) je doporučeno nasadit medikamentózní terapii dopa­minergními agonisty (bromokriptin – Medocriptine 2,5 mg dvakrát denně, quinagolid – Norprolac 75–100 µg denně, kabergolin – Dostinex 0,5 mg týdně). Terapie je ponechána do dosažení gravidity nebo dva až šest měsíců, po vysazení medikace je třeba pravidelného monitoringu hladin k vyloučení opětovného nárůstu hladin. Při zjištěných hladinách nad 2000–4000 mIU/l je již pravděpodobnější diagnóza mikroprolaktinomu (prolaktinomu) a je indikováno NMR vyšetření se zaměřením na oblast tureckého sedla. Podle nálezu a dominujících klinických příznaků následuje multidisciplinární přístup gynekologa, oftalmologa, neurologa a endokrinologa. Medikamentózní terapie je v současnosti první volba, teprve selhání i vysoko dávkované léčby je indikací k radioterapeutickému nebo chirurgickému ošetření.

MUDr. Marcel Štelcl

Reprogenesis

Hlinky 144

603 00 Brno

e-mail: marcel.stelcl@reprogenesis.cz