Vztah mezi cervikovaginální a orální HPV infekcí

Souhrn

Cíl studie:
Shrnutí současných vědomostí o vztahu orální a genitální HPV infekce u žen.

Typ studie:
Souhrnný přehled.

Název a sídlo pracoviště:
Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika Nemocnice Na Bulovce a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha; Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha; otorhinolaryngologické oddělení Nemocnice Na Bulovce, Praha.

Metodika a výsledky:
Infekce lidským papilomavirem (HPV) je silně spojována s rozvojem anogenitálních karcinomů a podskupiny dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku, přestože dosud je poměrně málo známo o vztahu mezi orální a cervikovaginální HPV infekcí. Klíčovou otázkou u orální infekce je, zda může skrze sexuální nebo jiný kontakt či díky autoinokulaci vzniknout z genitální HPV infekce, nebo má být považována za zcela nezávislý jev. Četnost přítomné orální HPV infekce u žen s cervikální HPV infekcí je zásadní. Některé studie ukazují, že ženy s genitální HPV infekcí mají vyšší riziko orální infekce a HPV genotypový soulad s genitální infekcí je vyšší, než by odpovídalo náhodě. Avšak je třeba více dat k lepšímu porozumění přirozenému průběhu HPV infekce ve všech anatomických lokalitách.

Závěr:
Vztah orální k cervikovaginální HPV infekci zůstává nejasný. Nicméně publikovaná data naznačují, že HPV infekce v těchto dvou místech nejsou zcela nezávislé, ačkoliv shoda konkrétních genotypů je nízká.

Klíčová slova:
lidský papilomavirus, genitální HPV infekce, cervikovaginální HPV infekce, orální HPV infekce

ÚVOD

Infekce lidským papilomavirem (HPV, human papillomavirus) je celosvětově nejvíce sexuálně přenášenou infekcí a vliv HPV na etiopatogenezi anogenitálních malignit a karcinomů hlavy a krku je akceptován odbornou veřejností na celém světě [5]. Předpokládá se, že vysoce rizikové genotypy způsobí přibližně 5 % všech lidských karcinomů a spolu s Helicobacter pylori a viry hepatitidy B a C jsou tak HPV nejčastější infekční příčinou malignit [5]. Maligní potenciál má podle různých autorit 13–18 genotypů, nejdůležitější pro vznik lidských malignit jsou genotypy HPV 16, 18, 31, 33 a 45 [3, 17, 20]. Klasifikace HPV genotypů, mechanismy přenosu i etiopatogeneze HPV infekce byly na stránkách České gynekologie podrobně popsány [16, 17, 19].

Procento nově vzniklých karcinomů následkem HPV infekce udává veličina PAF (the population attributable fraction). V roce 2008 se PAF rovnalo 4,8 % všech karcinomů, je což o něco méně než udávané PAF 5,2 % z roku 2002 [3, 5], přestože absolutní počet HPV asociovaných karcinomů se zvýšil z 561 tisíc na 610 tisíc, z toho 570 tisíc u žen (PAF 9,4 %) a 39 tisíc u mužů (PAF 0,6 %) [8].

PREVALENCE HPV INFEKCE

Prevalence HPV infekce se velmi liší podle zeměpisné oblasti a podle anatomické lokality a závisí na množství dalších faktorů, jako je věk, pohlaví, ekonomický příjem a společenské postavení, kouření, abúzus alkoholu, praktikování některých forem sexuálního chování, koinfekce s jinými sexuálně přenosnými infekcemi, imunodeficience [5]. Celosvětová globální prevalce cervikální HPV infekce u žen byla stanovena na 11–12 % s výrazně vyšším výskytem dosahujícím 21 % v zemích východní Evropy [5]. Prevalence anální HPV infekce je přibližně dvakrát vyšší u žen než u heterose­xuálních mužů, i když dat o přirozené anální HPV infekci je dostupných dvakrát více u mužů než u žen [8]. Velká havajská studie zjistila prevalenci anální HPV infekce u 27 % zdravých sexuálně aktivních žen [23]. Sehnal et al. detekovali anální infekci u 48 % pacientek s těžkou cervikální lézí a u 26 % žen bez těžké cervikální léze [21]. Hodnoty prevalence orální HPV infekce významně závisí na technice detekce. V systematické metaanalýze 18 studií zahrnujících celkem 4581 zdravých jedinců byla zjištěna prevalence orální HPV infekce u 4,4 % žen s vyšším výskytem v ekonomicky rozvinutých státech [12]. Jiná recentní metaanalýza detekovala prevalenci orální HPV infekce u 2,9 % ze 12 623 žen [22] a prevalence orální HPV infekce na velkém vzorku populace v USA dosáhla hodnoty 6,9 % (95% CI: 5,7–8,3), ale byla třikrát častější u mužů než u žen (10,1 % vs. 3,6 %; p < 0,001) [7]. Nejvyšší prevalence byla detekována ve věku 30–34 let, signifikantně se zvyšovala s větším počtem sexuálních partnerů a také u silných kuřáků [7].

VZTAH CERVIKÁLNÍ GENITÁLNÍ A ORÁLNÍ HPV INFEKCE

Zatímco publikované údaje ukazují, že anální a cervikovaginální HPV infekce jsou na sobě silně závislé a několik studií upozornilo na silnou spojitost mezi análním karcinomem s anální HPV infekcí stejnými genotypy jako u karcinomu děložního hrdla, data o spojení cervikovaginální a orální HPV infekce nejsou zcela přesvědčivá [11, 19, 21, 23, 24, 25]. Většina prací sledujících současnou prevalenci cervikovaginální a orální HPV infekce uzavírá, že souběžný výskyt a genotypová shoda v obou lokalitách je častější, než by odpovídalo náhodnému výběru. Tyto závěry potvrzují hlavně studie na velkých kohortách. Prevalence orální HPV infekce byla ve studii se 1812 ženami ve věku 18–59 let pětkrát vyšší u žen s pozitivitou v cervixu než bez cervikální infekce (7,0 % vs. 1,4 %, prevalence ratio 4,9 (95% CI: 2,7–8,7). Navíc 43,2 % (95% CI: 28,3–59,5) žen se souběžnou cerviko-anální infekcí mělo nejméně jeden identický genotyp a 6,4 % (95% CI: 2,3–16,8) mělo zcela shodné genotypy [24]. Jiná velká recentní práce zaměřená na vztah vaginální a orální HPV infekce zahrnovala 3463 žen s průměrným věkem 37,5 roku [11]. Vaginální HPV infekce se vyskytovala u 1568 žen (45,2 %) a orální u 141 žen (4,1 %). Souběžná vagino-orální infekce byla detekována u 107 žen (3,1 %) a konkordantní infekce s identickými HPV genotypy v obou lokalitách u 41 žen (1,1 %). Důležité bylo zjištění, že více než tři čtvrtiny (75,9 %) orálně pozitivních žen bylo souběžně infikováno i v pochvě [11].

Metaanalýza 10 studií (n = 1017) zjistila souběžnou cerviko-orální HPV infekci u 18,1 % žen (95% CI: 10,3–25,9) se statisticky signifikantní genotypovou shodou u 27,0 % (95% CI: 12,3–41,7; p = 0,002) infikovaných žen [25]. Riziko orální HPV infekce a také výskyt identických genotypů zvyšovala jen HIV pozitivita a začátek pohlavního života před 18. rokem života [25]. Brouwer a spol. analyzovali data ze systému NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) v USA, ve kterém se také archivují výsledky HPV z cervikovaginálních stěrů žen a z laváží ústní dutiny mužů i žen [2]. Analýza odhalila u 33 % žen (14–59 let) s orální HPV infekcí genotypově shodnou genito-orální HPV infekci, ale tento genotypový soulad se velmi lišil podle věku. Naopak pouze tři procenta žen s cervikovaginální infekcí bylo infikováno identickými genotypy také v dutině ústní [2].

Výsledky menších studií jsou v důsledku vše­obecně nízké orální prevalence v nerizikové ženské populaci bez jednoznačných závěrů a většinou statisticky nesignifikantní [14, 15, 16, 18]. Du et al. ve studii na 174 ženách ve věku 15 až 23 let detekovali orální HPV infekci téměř čtyřikrát častěji u žen s cervikální HPV infekcí (17,1 %; 22/129) oproti skupině bez cervikální HPV infekce (4,4 %; 2/45, p = 0,043). Celkem 91,7 % (22/24) žen s prokázanou orální HPV infekcí mělo také cervikální HPV infekci a u 91 % (20/22) z nich byly orální HPV genotypy zcela identické s HPV genotypy v děložním hrdle s jasnou dominancí genotypu HPV 16 [4]. Vissali et al. ve městě Messina (Itálie) prokázali HPV ve slinách u 24 % (24/100) žen s cervikální lézí a u 8 % žen (2/25) bez cervikální léze. Vzhledem k malému počtu případů nebyla zjištěna statisticky významná závislost, ale koinfekce genotypů HPV 16 a 18 se v obou lokalitách signifikantně zvyšovala s výskytem těžké cervikální léze (p = 0,0069, OR = 3,747, 95% CI: 1,39–10,09) [26]. Tedy i výsledky některých menších studií hlavně na mladších ženách naznačují, že HPV infekce v těchto dvou lokalitách není nezávislá, ačkoliv genotypově specifická shoda není příliš vysoká.

DISKUSE

U zdravých jedinců je HPV infekce v dutině ústní opakovaně detekována podstatně méně často než v oblasti anogenitální, což souvisí nejspíše s různou afinitou epitelů, se snadnějším přístupem HPV do sliznic anogenitální oblasti a také s výskytem protektivních látek ve slinách (lyzozymy, laktoferiny, imunoglobulin A, cytokiny) [8, 25]. Navíc, prevalence orální HPV infekce je opakovaně shledávána nižší u žen než u mužů. Existuje několik hypotéz, proč tomu tak je: 1. muži mají více sexuálních partnerů, a tím větší expozici HPV infekce; 2. přenos infekce při orálním sexu je snadnější při přenosu z ženských infikovaných sliznic genitálu než z mužského keratinizovaného epitelu penisu; 3. ženy mají díky častější cervikální infekci určitý stupeň systémové imunity, která je pravděpodobně může částečně chránit i proti orální HPV infekci, kdežto u mužů nebyla obdobná ochrana pozorována [7].

Dynamika a možnosti přenosu HPV jsou závislé na vlastnostech viru i hostitele [8]. HPV se nejčastěji přenáší při koitálních i nekoitálních sexuálních aktivitách mezi partnery, ale relativně časté jsou i přenosy pouhým kontaktem genitál-genitál, anus-genitál a ústa-genitál nebo pomocí sexuálních pomůcek či rukou vlastní (autoinokulace) nebo jiné osoby. To podporuje fakt, že HPV infekce se často detekuje i na rukou a většina těchto infekcí je důsledkem autoinokulace z vlastního genitálu a nikoliv nově vzniklou infekcí [8].

Přestože prevalence cervikální HPV infekce klesá se vzrůstajícím věkem, prevalence orální infekce a také souběžné genito-orální infekce zůstává v průběhu života prakticky neměnná [24]. Na rozdíl od prevalence se ale přirozený průběh orální a cervikovaginální HPV infekce příliš neliší. Tzv. clearing time se v obou lokalitách díky působení přirozených imunitních mechanismů pohybuje v rozmezí 1,5–2 roky, některé infekce však mohou perzistovat a způsobit maligní transformaci. Kupodivu doba potřebná k eradikaci orální HPV infekce je téměř dvakrát delší (50 měsíců) u žen se souběžnou cervikální HPV infekcí než u žen bez přítomné cervikální infekce (28,2 měsíce) [13].

Lidé s orální HPV infekcí mají přibližně 50krát vyšší riziko rozvoje HNSCC (head and neck squamous cell carcinoma, dlaždicobuněčné karcinomy hlavy a krku) asociovaných s HPV [7, 26]. Pacienti s HPV pozitivními HNSCC jsou v průměru o 10 let mladší, častěji se jedná o nekuřáky a abstinenty [7]. HPV pozitivní nádory bývají méně diferencovány a jsou diagnostikovány v pozdějších stadiích [7]. Zatímco incidence orofaryngeálního karcinomu se u kuřáků snižuje, incidence těchto HPV pozitivních karcinomů se neustále zvyšuje. Tento nárůst je přičítán zvyšující se prevalenci orální HPV infekce v souvislosti se změnami sexuálního chování. Například ve Francii se počet žen udávajících aktivní praktikování orálního sexu zvýšil z 51 % v roce 1970 na 91 % v roce 2006. Podobně i u mužů byl zaznamenán nárůst praktikování orálního sexu za stejné období z 55 % na 94 % [1].

Genito-anální HPV infekce jsou silně provázané [19, 21, 23] a anální HPV infekce může vzniknout i následkem cervikovaginálního výtoku, ale souběžná genito-orální HPV infekce je relativně vzácná a genotypově specifická shoda v obou lokalitách je poměrně nízká. Biologický vztah mezi oběma lokalitami může být komplexní, ale vyšší prevalence HPV infekce ve vzorcích z dutiny ústní mezi ženami s cervikovaginální HPV infekcí naznačuje, že určitý stupeň závislosti existuje [24]. Je dosti pravděpodobné, že HPV infekce v pochvě nebo děložním hrdle a v menší míře i v anu slouží jako zdroj, ze kterého se při sexuálních aktivitách nebo v rámci autoinokulace infikují jiné anatomicky vzdálené lokality [8].

Tato hypotéza je podpořena daty ze Swedish Cancer Registry. Analýzou 17 556 pacientek s invazivním karcinomem děložního hrdla vyplynulo, že zvláště ženy ve věku 50 let a více mají vyšší riziko sekundární HPV asociované malignity. Pacientky s anamnézou karcinomu děložního hrdla měly SIR (Standardized Incidence Ratio) sekundárního karcinomu laryngu odpovídající hodnotě 4,40 (95% CI 1,88–8,72), SIR 4,98 (95% CI 1,57–11,71) pro karcinom hypofaryngu a SIR 2,60 (95% CI 1,18–4,95) pro karcinom dutiny ústní. Na druhou stranu nebyla prokázána statisticky významná vyšší incidence jiných HPV asociovaných malignit (tonzily, kořen jazyka) u těchto žen [9]. K podobným výsledkům dospěl Chaturvedi s využitím údajů z 13 onkologických registrů v Dánsku, Norsku, Švédsku, Finsku a USA u 85 109 pacientek s dlaždicobuněčným karcinomem děložního hrdla. SIR u všech sekundárních HPV asociovaných karcinomů bylo stanoveno na 2,30 (95% CI 2,18–2,43). Podle očekávání nejvyšší SIR 5,00 (95% CI 4,55–5,50) bylo u jiných sekundárních malignit genitálu, ale poměrně vysoké bylo SIR 2,69 (95% CI 2,57–2,83) také pro malignity systému trachea/bronchus/plíce, SIR 2,06 (95% CI 1,53–2,73) pro karcinom faryngu a SIR 2,10 (95% CI 1,55–2,79) pro karcinomy laryngu [10]. Je ovšem také možné, že ženy s HPV asociovanou malignitou mají k HPV infekci větší predispozici nebo jsou přítomny jiné rizikové faktory, na jejichž podkladě jsou pacientky ve vyšším riziku HPV asociovaných malignit.

V České republice je od dubna 2012 hrazeno očkování proti HPV pro dívky ve věku 13–14 let ze zdravotního pojištění a od roku 2018 platí stejná pravidla i pro chlapce. Není však stále zcela jasné, jak se projeví zavedení plošné HPV vakcinace na incidence všech HPV asociovaných nádorů u obou pohlaví [20].

ZÁVĚR

Prevalence HPV infekce je výrazně nižší v dutině ústní než v oblasti anogenitální a liší se i u obou pohlaví. Vzhledem k nízké prevalenci orální HPV infekce je třeba studií na velkých vzorcích populace ke zhodnocení přirozeného průběhu a možnostech transmise HPV. Pravděpodobně existuje určitá závislost v přítomnosti HPV infekce mezi dutinou ústní a genitálem, která ale není příliš silná a může souviset s jinými predispozicemi. Pochopení všech možných cest přenosu HPV viru je složité zvláště s přihlédnutím na možnost autoinokulace.

Práce byla podpořena projektem UNCE 204065 Univerzity Karlovy.

Korespondující autor

MUDr. Borek Sehnal, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce

Budínova 2

180 81 Praha 8

e-mail: boreksehnal@seznam.cz