Systémová enzymoterapie v léčbě recidivující vulvovaginální kandidózy
Systemic enzyme therapy in the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis
Objective:
Phase I: A prospective evaluation of long-term systemic enzyme therapy (Wobenzym; WE) effects on the frequency of recurrent vulvovaginal candidiasis (RVVC) episodes. Phase II: A retrospective analysis of possible positive effects remaining in the next 3 years. Trial design: Original work – pilot project consisting of prospective phase I and retrospective phase II trials.
Methods:
Composition of animal and plant proteo-lytic enzymes (WE) is a common component in the treatment of chronic or recurrent inflammatory diseases and has been also shown to have immunomodulatory effects. Project involving 7 gynecology practices has been started in 2005 - 2007 to evaluate the effectiveness of WE in the complex treatment of RVVC. The trial involved 62 women with at least 4 microscopically confirmed episodes of RVVC in the last 12 months (year 1; 4–9 episodes, mean 4.4 episodes per patient-year). From the beginning of the trial, participants took WE in the dose of 2× 8 tbl/day for 10 weeks and were monitored for 12 months (year +1). All infections of RVVC were treated according to usual practice of the particular gynecologist. The number of RVVC episodes during the year -1 was compared to the number of RVVC during the year +1. To evaluate possible long-term effects of the WE treatment, retrospective analysis of the data from 3 years following the phase I (year +2, +3, +4) was performed. Complete data for 54 women were collected (87.1% of the former group of patients). All data were processed with regular statistics methods.
Results:
Mean number of RVVC in the year +1 has decreased from 4.4 to 0.5 per patient-year (i.e. by 88.5%; p < 0.001). All women experienced an improvement, 63% of them experienced no recurrence. The lower incidence of RVVC remained also for the phase II (year +2: 0.91; year +3: 0.57; year +4: 0.52 episodes of RVVC per patient-year). The difference, as compared to the mean incidence of RVVC before the treatment (year -1), remains significant (p < 0.001) although women, who became pregnant during the trial, were not excluded from the observed population. If only non-pregnant women were analyzed (41 women), the mean incidence of RVVC was even lower (year +2: 0.69; year +3: 0.39; year +4: 0.44 episodes of RVVC per patient-year).
Conclusion:
10 weeks of systemic enzyme therapy (WE) in women with RVVC significantly reduced recurrence of this disease not only for the first year following the treatment, but also for the next 3 years. An explanation of the basis for this effect needs further research.
Keywords:
vulvovaginal candidiasis – therapy – systemic enzyme therapy – Wobenzym
Authors:
V. Unzeitig 1,2; V. Dvořák 1; O. Hlaváčková 3; T. Malík 4; J. Nový 5; A. Stará 6; A. Skřivánek 7; J. Štěpán 8
Authors‘ workplace:
Centrum ambulantní gynekologie a primární péče, Brno
1; Porodnicko-gynekologická klinika OU a FN, Ostrava, přednosta doc. MUDr. V. Unzeitig, CSc.
2; Centrum gynekologické rehabilitace, s. r. o., Písek
3; Gyneko, s. r. o., Vsetín
4; Privátní porodnicko-gynekologická ordinace, Plzeň
5; MediStar, s. r. o., Praha
6; G-CENTRUM Olomouc, s. r. o., Olomouc
7; Soukromá ambulance pro gynekologii, Hradec Králové
8
Published in:
Ceska Gynekol 2013; 78(2): 187-194
Overview
Cíl studie:
Ověřit v prospektivním sledování (I. fáze projektu) vliv dlouhodobé systémové enzymoterapie (Wobenzym; WE) na počet atak recidivující vulvovaginální kandidózy (RVVK). Ve II. fázi projektu retrospektivní analýzou zjistit, zda příznivý efekt WE trvá i v následujících 3 letech.
Typ studie:
Původní práce – pilotní projekt složený z prospektivní I. fáze a retrospektivní II. fáze.
Název a sídlo pracoviště:
Centrum ambulantní gynekologie a primární péče, Brno, Porodnicko-gynekologická klinika OU a FN, Ostrava.
Metodika:
Kombinace živočišných a rostlinných proteolytických enzymů (WE) je běžnou součástí léčby chronických či recidivujících zánělů a jsou známé i její imunomodulační účinky. Na 7 ambulantních gynekologických pracovištích byl v letech 2005–2007 uskutečněn projekt zaměřený na ověření účinnosti WE v komplexní léčbě RVVK. Bylo sledováno 62 žen, které v posledních 12 měsících (rok -1) prodělaly alespoň 4 mikroskopicky ověřené ataky RVVK (4–9 atak, průměr 4,4/pacientku/rok). Od počátku sledování ženy užívaly WE v dávce 2× 8 tbl./den po dobu 10 týdnů a byly monitorovány celkem 12 měsíců (rok +1). Případná recidiva VVK byla léčena podle zvyklostí jednotlivých pracovišť. Počet atak RVVK v roce -1 byl porovnán s počtem atak v roce +1. Pro zjištění možného dlouhodobého efektu WE byl uskutečněn retrospektivní sběr dat ze 3 roků (rok +2,+3, +4) následujících po I. fázi projektu. Podařilo se dohledat kompletní data 54 žen (87,1 % původního souboru). Data byla zpracována běžnými statistickými metodami.
Výsledky:
Průměrný počet recidiv VVK v roce +1 poklesl na 4,4 na 0,5/pacientku/rok, tj. pokles o 88,5 %(p < 0,001). Ke zlepšení došlo u všech žen, 63 % nemělo ani jednu recidivu. Ve II. fázi projektu velmi nízký průměrný počet recidiv VVK přetrvával (rok +2: 0,91; rok +3: 0,57; rok +4: 0,52 recidiv na pacientku/rok). Při porovnání s průměrným počtem atak před medikací (rok -1) zůstává rozdíl statisticky vysoce významný (p < 0,001), a to i přesto, že ze souboru nebyly vyřazeny ženy, které ve sledovaném období otěhotněly. Při izolovaném vyhodnocení 41 netěhotných žen jsou průměrné počty recidiv VVK ještě významně nižší (rok +2: 0,69; rok +3: 0,39; rok +4: 0,44 recidiv/pacientku/rok).
Závěr:
Desetitýdenní podávání systémové enzymoterapie (WE) ženám s RVVK statisticky významně snížilo počet recidiv tohoto onemocnění nejen po dobu jednoho roku od začátku užívání, ale i v následujících 3 letech. Objasnění podstaty tohoto efektu si zasluhuje další výzkum.
Klíčová slova:
vulvovaginální kandidóza – terapie – systémová enzymoterapie – Wobenzym
ÚVOD
Vulvovaginální kandidóza (VVK) je velmi frekventovaným onemocněním. Celkem 75 % žen ve fertilním věku je jím postiženo minimálně jednou za život a 5–10 % žen trpí recidivující vulvovaginální kandidózou (RVVK). Takto postižené ženy mají nejméně 4 prokázané ataky VVK za rok. Nejčastější příčinou onemocnění je Candida albicans (85–90 %) [36]. U části recidiv VVK je možné vysledovat přítomnost některého z rizikových faktorů (těhotenství, diabetes mellitus, léčba antibiotiky nebo kortikoidy, hormonální léčba atd.), většinou ale jde o onemocnění idiopatické. Běžná azolová antimykotika snadno zvládají akutní ataky onemocnění, nezabrání však recidivám. K léčbě RVVK se doporučují různé režimy dlouhodobé antimykotické léčby, imunomodulační přípravky i vakcíny.
Kombinovaný enzymový přípravek Wobenzym (WE) – lék registrovaný pro systémovou enzymoterapii (SET) [1], se využívá k podpůrné léčbě nejrůznějších zánětlivých onemocnění – akutních, chronických i recidivujících. Jeho základní složky tvoří proteolytické enzymy živočišného a rostlinného původu (trypsin, chymotrypsin, bromelain a papain), pankreatin (enzymová směs s aktivitou proteolytickou, lipolytickou a amylolytickou), lipáza, amyláza a neenzymová složka rutin [1, 20].
Předpokladem systémového účinku orálně podávaných enzymových preparátů je vstřebávání části proteináz podávaných ve formě acidorezistentních tablet v horní části tenkého střeva. Tento proces byl opakovaně prokázán, v poslední době experimentálně i klinicky pomocí selektivních imunoanalytických a enzymatických metod [7, 11, 24, 29]. Antiflogistický, antiedematózní, analgetický, fibrinolytický i imunomodulační účinek SET je dnes všeobecně akceptován napříč medicínskými obory [5, 10, 22, 23, 25, 35].
V gynekologii se léky pro systémovou enzymoterapii užívají u pooperačních stavů [12], v léčbě lymfedému [46, 47], fibrocystické mastopatie [3, 34] nebo jako součást komplexní léčby zánětů [10, 16, 37, 48].
U bakteriálních zánětů se s výhodou uplatňuje efekt vehikula – současné podávání určitých proteolytických enzymů nebo jejich směsí s antibiotiky (ale i jinými látkami) zvyšuje jejich hladiny v tělních tekutinách a zlepšuje jejich průnik do tkání [30, 43].
U chronických chlamydiových urogenitálních infekcí bylo při současném podávání antibiotik s WE prokázáno, že se nejen signifikantně zvyšuje účinnost antibiotické léčby, ale také se normalizují určité imunitní parametry a omezují se recidivy infekce [37]. Zvýšení úspěšnosti léčby chlamydióz při kombinaci antibiotik s WE ověřili i čeští autoři [16].
Dlouhodobý příznivý efekt WE u 13 žen s RVVK popsala Vlčková [45]. Proto vznikl záměr ověřit tyto výsledky na větším souboru postižených žen.
I. FÁZE PROJEKTU
Soubor pacientek a metodika
V 7 ambulantních gynekologických centrech byly sledovány 62 ženy ve fertilním věku (18 až 48 let, průměr 29,6 let), u kterých bylo v období dvanácti měsíců před zahájením léčby WE zaznamenáno 4 a více atak RVVK. Celkem 46 žen (69,4 %) ze sledovaného souboru užívalo hormonální antikoncepci. Kritéria vylučující zařazení do studie uvádí tabulka 1.
Žádná z výše uvedených atak VVK neměla souvislost s antibiotickou léčbou (nezačala do 3 týdnů po ukončení ATB léčby). Každá ataka VVK byla potvrzena mikroskopicky (nativní nátěr či MOP) nebo kultivačně a byla provázena alespoň jedním z následujících symptomů: svědění, pálení, výtok, dysurické obtíže či dyspareunie.
Léčba
Při recidivě VVK v průběhu studie byly pacientky léčeny běžnou lokální antimykotickou léčbou, systémovým antimykotikem nebo kombinací obou uvedených forem. Od prvního dne sledování užívaly všechny pacientky WE v dávce 2× 8 tbl. po dobu 10 týdnů.
Hodnocení dat
U každé pacientky byl porovnán počet recidiv VVK v období 12 měsíců po nasazení léčby WE(rok +1) s počtem atak VVK v období 12 měsíců před zahájením léčby (rok -1). Statistická analýza měla deskriptivní charakter. Pro porovnání výsledků za obě sledovaná období byl proveden Studentův t-test.
Pro zhodnocení míry změny hlavního sledovaného parametru byl použit index změny:
I(%) = (1-n po léčbě/n před léčbou) × (-100), kde n = počet onemocnění a I vyjadřuje v procentech pokles (záporná hodnota) či nárůst (kladná hodnota) příslušného parametru.
Nejprve se vypočítaly „individuální indexy změny“ pro jednotlivé pacientky a následně z nich byly vypočteny „průměrné indexy změny“.
Výsledky
Frekvenci výskytu VVK v roce -1 ukazuje tabulka 2 a graf 1.
Porovnání počtu recidiv VVK
Průměrný počet atak VVK v roce -1 (před zahájením WE) byl 4,4 (±1,0), v roce +1 poklesl na 0,5 (±0,8). Rozdíl je statisticky vysoce významný (p < 0,001).
Rozdělení pacientek podle počtu prodělaných atak VVK v roce +1 (12 měsíců po zahájení podávání WE) ukazuje tabulka 3 a graf 2.
Index změny – míra zlepšení
Pro každou pacientku byl vypočten index změny vyjadřující v procentech míru snížení počtu atak VVK při porovnání sledovaných období (tabulka 4). Na základě individuálních indexů změny byl vypočítán průměrný index změny, jehož hodnota je -88,5 (±16,9) %.
Ke zlepšení došlo u všech pacientek a téměř dvě třetiny z nich (63 %) byly po dobu celého roku bez jediné ataky VVK. Pokles počtu recidiv VVK byl ve všech centrech téměř shodný i přes rozdílnou léčbu atak sledovaného onemocnění. Pokles výskytu atak nebyl vázán na dobu podávání WE.
II. FÁZE PROJEKTU
Retrospektivní sběr dat ze 3 roků (rok +2,+3,+ 4) následujících po ukončení I. fáze projektu.
Soubor a metodika
Pro sběr dat byl použit jednoduchý dotazník – hlavním sledovaným parametrem byl počet atak rekurentní VVK. Dále se monitoroval způsob jejich diagnózy a léčby, výskyt a léčba jiných zánětů, těhotenství, porody, potraty, gynekologické operace, antikoncepce a případné další užívání WE.
Z původního souboru 62 žen (soubor A) se podařilo dohledat kompletní data (per protocol) 54 žen – 87,1 % původního souboru (soubor B).
Data souboru B za dobu pěti let sledování (I. fáze – roky -1, +1; II. fáze – roky +2, +3, +4) byla statisticky zpracována. Výskyt atak RVVK v jednotlivých rocích II. fáze byl porovnán s počtem atak v roce -1 a v roce +1. Toto hodnocení bylo zpracováno:
- pro celý soubor B (54 žen, průměrný věk při vstupu do I. fáze projektu 30 let),
- pouze pro pacientky, které v průběhu sledování neotěhotněly B/G- (41 žen, 31,2 roku),
- pouze pro pacientky, které v průběhu sledování otěhotněly B/G+ (13 žen, 26,3 roku).
Užívání hormonální antikoncepce (HAK) ve II. fázi projektu bylo hodnoceno pouze u skupiny B/G-. Po celou dobu sledování (36 měsíců) HAK užívalo 15 žen (36,6 %), část sledovaného období (3 až 30 měsíců) 12 žen (29,3 %) a 14 žen (34,1 %) ji neužívalo vůbec.
Počty atak RVVK za rok (ev. za měsíc) byly vždy porovnávány neparametrickými testy. Byl použit Friedmanův test a Wilcoxonův Signed Ranks Test pro srovnání různých časových období týchž pa-cientek, Mannův-Whitneyho test pro srovnání dvou skupin (B/G+, B/G-). Statistický software: IBM SPSS Statistics, Version 20.
Výsledky
Počet atak RVVK v jednotlivých rocích I. a II. fáze projektu
Skupiny B a B/G-
Průměrné počty atak RVVK/pacientku/rok pro celou skupinu B v jednotlivých rocích I. a II. fáze projektu ukazuje tabulka 5 a graf 3. Je zřejmé, že ve II. fázi projektu přetrvával velmi nízký výskyt atak RVVK srovnatelný s rokem +1.
Párová srovnání průměrných počtů atak RVVK v období před léčbou (rok -1) s jednotlivými roky po léčbě (+2, +3, +4) ukázala, že jejich výskyt v celém tříletém poléčebném období byl vysoce významně nižší než v roce před léčbou (p < 0,0001, Friedmanův test).
Výsledky netěhotných žen (B/G-) jsou prakticky shodné s rokem +1, v jehož počátku byl WE podávaný. Potvrzuje to i porovnání pomocí Indexu změny, který byl použitý v první fázi projektu (tab. 6).
Skupina B/G+
V průběhu těhotenství pacientek skupiny B/G+ byl zaznamenán zvýšený výskyt atak RVVK. Potvrzuje to i hodnota průměrného počtu atak RVVK v jednom měsíci (RVVK/pac./měs.), která byla u těchto pacientek v průběhu gravidity více než dvojnásobná oproti období mimo graviditu (0,187 vs. 0,071; p = 0,005, Wilcoxonův Signed Ranks Test) – graf 4.
U skupiny B/G+ jsme provedli také vyhodnocení rozložení „těhotenských měsíců“ ve sledovaných rocích (součet měsíců všech těhotenství probíhajících v jednotlivých rocích). Zatímco v roce +2 činil tento součet 51 měsíců (7 těhotných), v roce +3to bylo 24 měsíců (6 těhotných) a v roce +4 bylo 38 těhotenských měsíců (5 těhotných). S nejvyšším počtem „těhotenských měsíců“ v roce +2 koreluje i nejvyšší počet atak RVVK (tab. 5).
Podávání WE tedy neeliminovalo obvyklé zvýšení výskytu VVK v průběhu těhotenství. Přesto lze konstatovat, že u žádné z 54 žen (včetně těhotných) nedošlo v letech +2, +3 a +4 ke zvýšení počtu atak oproti roku -1. Potvrzuje to porovnání počtů atak RVVK u jednotlivých pacientek celé skupiny B v letech +2, +3 a +4 s jejich počtem v roce -1.
Počet pacientek bez atak RVVK
Z celkového počtu 54 pacientek skupiny B 14 žen (25,9 %) nemělo žádnou ataku RVVK po celé 3 roky II. fáze projektu. Podíl žen bez ataky RVVK v jednotlivých rocích celého sledování (I. i II. fáze projektu) ukazuje tabulka 7.
DISKUSE
Obě fáze projektu prokázaly velmi příznivý efekt desetitýdenního podávání WE na výskyt rekurentní VVK. Jak tento efekt vysvětlit?
Lze uvažovat o ovlivnění imunitního systému hostitelského organismu, ale v úvahu také připadá změna vlastností kandidy vyvolávající zánět. Vyloučit nelze ani ovlivnění mikrobiomu vaginy a trávicího ústrojí, které jsou považovány za možné zdroje relapsů či reinfekcí.
Problematika RVVK je předmětem intenzívního výzkumu a v posledních dvou dekádách se názory na její příčiny velmi rychle vyvíjejí a mění [14]. Výzkum však stále nedal jednoznačnou odpověď na to, proč Candida albicans u některých žen opakovaně vyvolává symptomatickou mykotickou kolpitidu, zatímco u jiných žen (5–20 %) je zcela bezproblémovou součástí vaginální flóry [36].
Imunodeficit u převážné většiny žen s RVVK není prokazován. Tyto ženy neinklinují k recidivujícím kandidózám v jiných slizničních lokalitách. Ataky VVK nemají systémovou odezvu v buněčné ani protilátkové složce imunity [14, 39, 40].
Mnoho prací již potvrdilo, že imunitní reakce při VVK jsou zcela odlišné od reakcí při kandidózách v jiných lokalitách [27]. Oblast pochvy tvoří specifický imunokompetentní kompartment, který je významně ovlivňován pohlavními hormony. Jeho podstatnou složku tvoří vaginální mikrobiom, jehož dynamická rovnováha je jedním z hlavních nástrojů obrany. Obecně se předpokládá, že hlavní díl protikandidové rezistence zajišťují relativně nezávislé lokální mechanismy cervikovaginálního kompartmentu [21].
Imunomodulační působení kombinovaných enzymových přípravků a jejich základních enzymových složek bylo prezentováno v řadě prací. Podle současných představ po perorální aplikaci přecházejí absorbované proteolytické enzymy do lymfy a do krevního oběhu, kde se vážou na antiproteázy(α1 antitrypsin a α2 makroglobulin) [19]. V této vazbě jsou transportovány do cirkulace a dále do tkání, kde mohou působit po uvolnění nebo působí ve formě komplexů „proteáza-antiproteáza“.
Byl zaznamenán vliv na složky vrozené (nespecifické) i adaptivní (specifické) imunity [6, 32, 33]. Byla například prokázána aktivace makrofágů a NK buněk [28], stimulace tvorby určitých cytokinů či zefektivnění procesů fagocytózy [9, 49, 50]. Další experimenty prokázaly vliv na expresi určitých adhezních molekul a receptorů na povrchu T-lymfocytů [15, 17, 38] a snížení aktivace některých populací imunokompetentních buněk (např. CD4+ pomocných lymfocytů T) [41].
Dominantním prvkem obrazu mykotické infekce je infiltrace vaginální tkáně polymorfonukleárními neutrofily (PMN), jejichž degranulace je patrně také zodpovědná za symptomatologii tohoto onemocnění. Spouštěcí signál pro přísun PMN je pravděpodobně vydáván vaginálními epiteliálními buňkami po kontaktu s kvasinkou [4]. V souvislosti s tím je zajímavá práce, která prokázala, že bromelain (jedna z účinných složek WE) signifikantně inhibuje migraci neutrofilů do místa zánětu [15].
Za další možné pojítko mezi etiopatogenezí RVVK a efektem SET je možné považovat cytokin TGFβ (transforming growth factor β) a jeho vztah k PMN, které jsou s akutní atakou mykotické kolpitidy spojovány. Multifunkční růstový faktor TGFβ je totiž ve spádových lymfatických uzlinách a tkáni vaginy žen trpících RVVK přítomen ve zvýšeném množství [13, 42]. TGFβ působí na PMN chemotakticky a je schopný stimulovat jejich degranulaci.
Proteolytické enzymy obsažené ve WE po vstřebání tvoří s α2-makroglobulinem komplex, který je schopen ireverzibilně vázat různé (zejména patologicky zmnožené) cytokiny, včetně TGFβ, které jsou v tomto komplexu odstraňovány makrofágy, a tak se snižuje jejich koncentrace, což by mohl být jeden z dalších možných mechanismů působení WE v rámci léčby RVVK [8, 19, 26].
Další vysvětlení nabízí práce, která prokázala po stimulaci buněk nespecifické imunity (granulocytů a monocytů) bromelainem zrychlení fagocytózy, respiračního vzplanutí a usmrcování cílového mikroorganismu, kterým byla Candida albicans [6].
Předmětem dalších úvah by mohl být možný vliv exogenních proteáz na faktory virulence kvasinek Candida albicans, ke kterým patří např. adherence, tvorba hyf a produkce hydrolytických enzymů a tvorba biofilmu [2]. Významu adherenční schopnosti kandid pro jejich patogenitu se věnovali již v devadesátých letech čeští autoři [44]. Adheze kandid k hostitelským buňkám je předpokladem přechodu ve vláknitou formu (tvorba hyf), která je schopna tkáňové invaze a tvorby biofilmu. Nabízí se myšlenka, že by proteolytická aktivita enzymů obsažených ve WE mohla odstraňovat z povrchu kandid molekuly potřebné pro adhezi, nebo naopak z hostitelských buněk jejich receptory. Již v osmdesátých letech byl publikován vliv trypsinu a chymotrypsinu na oslabení až potlačení adherence kandid [31].
Jsme si vědomi, že naše pokusy o vysvětlení mechanismů příznivého vlivu WE u RVVK jsou čistě hypotetické a mnozí odborníci z řad imunologů a mikrobiologů s nimi nebudou souhlasit. Jisté však je, že RVVK významně zhoršuje kvalitu života postižených žen a čerpá nemalé finanční prostředky ze zdravotního pojištění. Proto by mohlo být zvýšení úspěšnosti léčby RVVK podáváním WE významným přínosem.
ZÁVĚR
U skupiny žen s RVVK byl zaznamenán příznivý efekt deset týdnů trvajícího podávání kombinovaného enzymového léku WE – od počátku podávání tohoto přípravku po dobu 4 let přetrvával statisticky vysoce významný pokles počtu atak RVVK. Přestože nebylo eliminováno zvýšení počtu atak VVK v těhotenství, nedošlo u žádné z 54 sledovaných žen ke zhoršení v porovnání s rokem předcházejícím léčbě WE.
Tato povzbudivá data jsou podnětem k ověření výsledků na větším souboru pacientek.
Doc. MUDr. Vít Unzeitig, CSc.
Porodnicko-gynekologická klinika OU a FN 17. listopadu 1790/5
708 00 OSTRAVA
vit@unzeitig.info
Sources
1. Souhrn údajů o přípravku Wobenzym, http://www.sukl.cz/download/spc/SPC12629.pdf.
2. Achkar, JM., Fries, BC. Candida infections of the genitourinary tract. Clin Microbiol Rev, 2010, 23(2), p. 253–273.
3. Adámek, J., Wald, M. Enzymoterapie v léčbě fibrocystické mastopatie. Prakt Lék, 1993, 73, s. 59–60.
4. Barousse, MM., Espinosa, T., Dunlap, K., Fidel, PL. Jr. Vaginal epithelial cell anti-Candida albicans activity is associated with protection against symptomatic vaginal candidiasis. Infect Immun, 2005, 73(11), p. 7765–7767.
5. Barsom, S., Sasse-Rollenhagen, K., Bettermann, A. Zur Behandlung von Zystitiden und Zystopyelitiden mit hydrolytischen Enzymen. Erfahrungsheilkunde, 1983, 32, 3, S. 125–129.
6. Brakebusch, M., Wintergerst, U., Petropoulou, T., et al. Bromelain is an accelerator of phagocytosis, respiratory burst and Killing of Candida albicans by human granulocytes and monocytes. Eur J Med Res, 2001, 6(5), p. 193–200.
7. Castell, JV., Friedrich, G., Kuhn, CS., et al. Intestinal absorption of undegraded proteins in men: presence of bromelain in plasma after oral intake. Am J Physiol, 1997, 273, G139–146.
8. Desser, L., Holomanova, D., Zavadova, E., et al. Oral therapy with proteolytic enzymes decreases excessive TGFβ levels in human blood. Cancer Chemother Pharmacol, 2001, 47 (Suppl.), 10S–15S.
9. Desser, L., Rehberger, A., Paukovits, W. Proteolytic enzymes and amylase induce cytokine production in human peripheral blood mononuclear cells in vivo. Cancer Biotherapy, 1994, 9, p. 253–263.
10. Dittmar, FW., Weissenbacher, ER. Therapy of adnexitis – enhancement of the basic antibiotic therapy with hydrolytic enzymes. Int J Experiment Clin Chemother, 1992, 5, 2, p. 73–81.
11. Donath, F., Roots, I., Mai, I. et al. Dose-related bioavailability of bromelain and trypsin after repeated oral administration. Eur J Clin Pharmacol, 1997, 52 (Suppl), 146, abstrakt 453.
12. Eim, J. LAVH elektrokoagulací – pooperační léčba systémovou enzymoterapií (SET). World Congress of Gynecologic Endoscopy, Rome, Italy, June 18–22, 1997.
13. Fidel, PL. Jr. Immunity in vaginal candidiasis. Curr Opin Infect Dis, 2005, 18, p. 107–111.
14. Fidel, PL. Jr. History and update on host defense against vaginal candidiasis. Am J Reprod Immunol, 2007, 57(1), p. 2–12.
15. Fitzhugh, DJ., Shan, S., Dewhirst, MW., Hale, LP. Bromelain treatment decreases neutrophil migration to sites of inflammation. Clin Immunol, 2008,128(1), p. 66–74.
16. Förstl, M., Kalousek, I., Navrátil, P., Štěpánová, V. Zkušenosti s enzymoterapií v rámci komplexní léčby urogenitálních infekcí Chlamydia trachomatis. Urol pro praxi, 2006, 5, s. 243–245.
17. Hale, LP., Greer, PK., Sempowski, GD. Bromelain treatment alters leukocyte expression of cell surface molecules involved in cellular adhesion and activation. Clin Immunol, 2002, 104(2), p. 183–190.
18. Harriott, MM., Lilly, EA., Rodriguez, TE., et al. Candida albicans forms biofilms on the vaginal mucosa. Microbiology, 2010, 156(Pt 12), p. 3635–3644.
19. James, K. Interactions between cytokines and alfa2-macroglobulin. Immunol Today, 1990, 11, p. 163–166.
20. Jezdínský, J. Systémová enzymoterapie. In Lincová, D., Farghali, H., eds. Základní a aplikovaná farmakologie, 2. vyd. Praha: Galén, 2007, s. 606–611.
21. Jílek, P., Špaček, J., Buchta, V., et al. Systémová imunita u pacientek s rekurentní vulvovaginální kandidózou. Čes Gynek, 2005, 70, s. 453–459.
22. Kameníček, V., Holáň, P., Franĕk, P. Systémová enzymoterapie v léčbě a profylaxi potraumatických a pooperačních otoků. Acta Chir OrthopTraumatol Cech, 2001, 68(1), p. 45–49.
23. Klein, G., Kullich, W., Schnitker, J., Schwann, H. Efficacy and olerance of an oral enzyme combination in painful osteoarthritis of the hip. A double-blind, randomised study comparing oral enzymes with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exep Rheumatol, 2006, 24, p. 25–30.
24. Kolac, C., Streichhan, P., Lehr, CM. Oral bioavailability of proteolytic enzymes. Eur J Pharm Biopharm, 1996, 42, 4, p. 222–232.
25. Koshkin, VM., Kirienko, AI. Systemic enzyme therapy in the treatment of acute thrombosis of superficial veins in the lower extremities and postthrombophlebitic disease. Int J Immunother, 2001, XVII(2/3/4), p. 121–124.
26. Lauer, D., Müller, R., Cott, C., et al. Modulation of growth factor binding properties of α2-macroglobulin by enzyme therapy. Cancer Chemother Pharmacol, 2001, 47 (Suppl.), 4S–9S.
27. Leigh, JE., Barousse, M., Swoboda, RK., et al. Candida-specific systemic cell-mediated immune reactivities in human immunodeficiency virus-positive persons with mucosal candidiasis. J Infect Dis, 2001, 183(2), p. 277–285.
28. Leskovar, P. AIDS: Neuartige Therapiekonzepte. Dtsch Ztschr Onkol, 1990, S. 22–26.
29. Lorkowski, G. Gastrointestinal absorption and biological activities of serine and cysteine proteases of animal and plant origin: review on absorption of serine and cysteine proteases. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol, 2012, 4(1), p. 10–27.
30. Luerti, M., Vignali, ML. Influence of bromelain on penetration of antibiotics in uterus, salpinx and ovary. Drug Exp Clin Res, 1978, 4, 1, p. 45–48.
31. Maisch, PA., Calderone, RA. Adherence of Candida albicans to a fibrin-platelet matrix formed in vitro. Infect Immun, 1980, 27(2), p. 650–656.
32. Manhart, N., Akomeah, R., Bergmeister, H., et al. Administration of proteolytic enzymes bromelain and trypsin diminish the number of CD4+ cells and the interferon-γ response in Peyer´s patches and spleen in endotoxemic balb/c mice. Cell Immunol, 2002, 215, p. 113–119.
33. Roep, BO., Engel, NK., Halteren, AGS., et al. Modulation of autoimmunity to beta-cell antigens by proteases. Diabetology, 2002, 45, p. 686–692.
34. Scheef, W. Gutartige Veränderungen der Weiblichen Brust. Proteolytische Enzyme und Vitamin E als wirksames behandlungsprinzip. Therapiewoche, 1985, 35, S. 5909–5912.
35. Schlüter, P. Efficacy and tolerance of oral enzyme therapy in chronic prostatitis. Results of a double-blind therapy study. Eur J Infect Immunol Dis, 1998, 2, p. 57–69.
36. Sobel, JD. Vulvovaginal candidosis. Lancet, 2007, 369(9577), p. 1961–1971.
37. Sukhikh, GT., Loginova, NS., Faizullin, LZ., et al. The use of Wobenzym to facilitate interferon synthesis in the treatmentof chronic urogenital chlamydiosis. Intern J Immunother, 1997, XIII, 3/4, p. 131–133.
38. Sy, MS., Liu, D., Kogerman, P., et al. Potential of targeting cell surface CD44 proteins with proteinases in preventing tumor growth and metastasis. Intern J Immunother, 1997, XIII, 3/4, p. 105–109.
39. Špaček, J., Buchta, V., Veselský, Z., et al. Interakce kvasinek s hostitelem ve vztahu k urogenitálnímu traktu, vulvovaginální kandidóza, urologické aspekty mykotických onemocnění. Čes Gynek, 2003, 68, s. 432–439.
40. Špaček, J., Jílek, P., Buchta, V., et al. Protihoubová imunita a její mechanismy ve vztahu k vulvovaginální kandidóze. Čes Gynek, 2004, 69, s. 133–140.
41. Targoni, OS., Tary-Lehmann, M., Lehmann, PV. Prevention of murine EAE by oral hydrolytic enzyme treatment. J Autoimmun, 1999, 12, p. 191–198.
42. Taylor, BN., Saavedra, M., Fidel, PL. Jr. Local Th1/Th2 cytokine production during experimental vaginal candidiasis: potential importance of transforming growth factor-beta. Med Mycol, 2000, 38(6), p. 419–431.
43. Tinozzi, S., Venegoni, A. Effect of bromelain on serum and tissue levels of amoxycilin. Drug Exp Clin Res, 1978, 1, p. 39–44.
44. Tomšíková, A., Kotál, L. Význam adherenčních schopností kandid pro patogenezi slizničních a kožních kandidóz. Čs Epidem, 1990, 39, 3, s. 182–190.
45. Vlčková, N. Recidivující vaginální mykózy – sdělení z praxe. Medical Tribune 21/2008. http://www.tribune.cz/clanek/12404-recidivujici-vaginalni-mykozy-amp-sdeleni-z-praxe
46. Wald, M., Houdová, H., Křížová, H., et al. An early (latent) stage of secondary arm lymphedema and its successful treatment with exogenous proteinases. Lymphology, 2004, 12, 41.
47. Wald, M. Lymfedém dolních končetin – komplikace onkogynekologických výkonů. Mod Gynek Porod, 2005, 3(Suppl), s. 465–470.
48. Wald, M., Honzíková, M. Systémová enzymoterapie. In Fait, T., Slíva, J. Volně prodejné přípravky v gynekologii. 1. vyd. Praha: Maxdorf, 2011, s. 133–151.
49. Závadová, E., Desser, L., Mohr, T. Stimulation of reactive oxygen species production and cytotoxicity in human neutrophils in vitro and after oral administration of a polyenzyme preparation. Cancer Biother, 1995, 10, 2, p. 147–152.
50. Závadová, E., Desser, L. Proteolytic enzymes stimulate the cytotoxic activity of human granulocytes in vitro and in vivo. Intern J Immunother, 1997, XIII, 3/4, p. 147–151.
Labels
Paediatric gynaecology Gynaecology and obstetrics Reproduction medicineArticle was published in
Czech Gynaecology
2013 Issue 2
Most read in this issue
- Transfusion-related acute lung injury (TRALI) – přehledový článek
- Opakované potrácení – přehledový článek
- Význam stanovení proteinu p16 v managementu prekanceróz děložního hrdla
- Hyperlipidémie v těhotenství