Je diabetes mellitus rizikový faktor kvasinkového poševního zánětu?

Overview

Cíl studie:
Analyzovat experimentální a klinická data o diabetes mellitus (DM) ve vztahu k infekcím se zřetelem na vaginální mykózy. Vyhodnotit zda a do jaké míry hraje DM roli v patogenezi, výskytu a léčbě vulvovaginální kandidózy (VVK).

Typ studie:
Souhrnné sdělení.

Název a sídlo pracoviště:
Ústav klinické mikrobiologie, Farmaceutická fakulta UK, Porodnicko-gynekologická klinika LF UK a Fakultní nemocnice v Hradci Králové.

Metodika:
Rešerše literárních pramenů.

Výsledky:
DM podporuje kolonizaci a v menší míře rozvoj infekcí různé etiologie. U mykóz představuje DM rizikový faktor infekce nejčastěji u kvasinek, zvláště Candida albicans, dále u zástupců plísní Mucorales, některých dimorfních hub (Coccidioides) a původců onychomykóz. Většinou je DM spojený jen se zvýšenou kolonizací v dané anatomické lokalitě (orální dutina, pochva), v případě infekce může být spojený s větším rozsahem nebo intenzitou projevů onemocnění (onychomykóza, mukormykóza). U orofaryngeální a vulvovaginální kandidózy se u diabetiků pravidelně setkáváme se změnou druhového spektra. U pacientek s VVK a DM, zejména ve spojení s vyšším věkem či sklonem k recidivám, lze pozorovat posun spektra k non-albicans druhům, zvláště C. glabrata. Léčba VVK u DM může být komplikována jak nepříznivým antifungálním profilem (C. glabrata), tak antagonistickým vztahem mezi některými azolovými antimykotiky a antidiabetiky na bázi sulfonylurey.

Závěr:
Diabetes mellitus je často zmiňován jako rizikový faktor infekcí, ačkoli v mnoha případech chybí spolehlivá a klinicky ověřená data. To však neznamená, že lze toto onemocnění podceňovat. Naopak, je třeba dostat DM co nejdříve pod kontrolu, a tím zabránit komplikacím v případě rozvoje infekce. U rizikových skupin je nutné přistupovat k pacientkám individuálně a komplexně řešit jejich problémy. Kolonizace pochvy kvasinkami a rozvoj VVK jsou primárně podmíněné hormonálními poměry, funkční mikrobiotou a správně nastavenými mechanismy lokální imunity. Role DM spočívá především v tom, že představuje jeden z důležitých kofaktorů, který může měnit parametry vaginálního prostředí ve prospěch kvasinek, a tím podporovat či usnadňovat rozvoj VVK.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – hyperglykémie – rizikové faktory – infekce – houby – kvasinky – Candida albicans – Candida glabrata

ÚVOD

Diabetes mellitus (DM) postihuje zhruba 7–8 % populace v České republice, přitom většinu diabetické populace tvoří diabetici 2. typu, pouze 7,5–10 % diabetiků je postiženo diabetem 1. typu. Je všeobecně známo, že infekční choroby představují signifikantní zdroj morbidity a mortality pro diabetickou populaci. Na straně druhé, dlouhodobému přesvědčení kliniků, že diabetes představuje rizikový faktor pro rozvoj infekčního onemocnění ani zdaleka neodpovídá množství dostupných dat k této problematice. To neznamená, že spojitost mezi DM a infekcí je pouze tradovaným tvrzením bez významnější opory v literatuře, ale spíše že její platnost je dokladována pro specifické skupiny diabetiků a pro určité skupiny mikrobiálních agens [47]. Rovněž platí, že oproti kontrolní populaci u většiny infekcí spojených s DM je, vedle komorbidit a zvýšené mortality, rozdíl spíše nebo pouze v průběhu a intenzitě projevů infekce než ve zvýšené frekvenci [1, 30, 37, 40, 54, 62, 84]. V případě vyšší úmrtnosti však v posledních desetiletích je znát zřetelný pokrok v důsledku lepší diagnostiky DM a jeho kontroly [44].

DIABETES MELLITUS A INFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ

Otázkou tedy je, které pacienty činí DM náchylné k infekcím, a především jak a proč. V tomto ohledu je k dispozici relativně málo klinicky relevantních podkladů, navíc řada z nich nedošla ke stejným závěrům. Obecně lze shrnout, že pacienti s DM jsou častěji kolonizováni nebo častěji trpí infekcemi dolních cest dýchacích, močových cest, kůže či sliznic, v jejichž etiologii se uplatňují zejména grampozitivní koky, enterobakterie, mykobakteria, respirační viry a houby [1, 6, 18, 30, 35, 36, 37, 41, 43, 47, 54, 65, 77]. Příčina sklonu pacientů s DM k infekcím je spojována s nedostatečnou kontrolu glykémie a patofyziologickými faktory, v prvé řadě s ketoacidózou, dále mikro- a makroangiopatií, nejčastěji se však zmiňují specifické změny imunitního systému [58, 80]. Je prokázáno, že polymorfonukleární leukocyty (PMNL), izolované z pacientů s DM, mají poškozenou schopnost chemotaxe, adheze, fagocytózy či baktericidní aktivity v důsledku hyperglykémie [7, 8, 10, 41, 58, 61, 78]. To je obvykle doprovázeno poklesem hladiny leukotrienu B4, prostaglandinu E a tromboxanu B2 [17, 25, 46, 79]. Pokud jde o nežádoucí efekty na protiinfekční imunitu, za kritickou je považována hladina glykémie nad 10 až 12 mmol/l [7, 17, 64]. Výsledky experimentů rovněž naznačily, že hyperglykémie může vést k trvalé stimulaci PMNL a ta k méně výrazné buněčné odpovědi na infekční podnět. Navíc také monocyty a lymfocyty diabetiků mohou mít sníženou antimikrobní aktivitu. Byly rovněž popsány změny buněčné imunity s následným zvýšením hladin prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1b, IL-16, IL-18), které podpořily inzulinovou rezistenci prostřednictvím snížení receptoru pro glukózu (transportní protein 4) a zvýšením lipolýzy [41, 78]. Oproti tomu chybí přesvědčivé důkazy o tom, že by diabetici měli zhoršenou humorální imunitu, jak bylo doloženo například schopností zachování normální protilátkové odpovědi po vakcinaci [54]. Na straně druhé, podání inzulinu a kontrola glykémie přímo i nepřímo zlepšuje funkci buněčné imunity [17, 26, 79].

V případě poševní sliznice však vztah její imunity k diabetu, se všemi jejími specifiky, zůstává, i přes znatelný pokrok v posledních letech, nadále nejasný.

DIABETES MELLITUS A MYKOTICKÉ INFEKCE

V případě patogenních hub se u diabetiků pravidelně setkáváme s kvasinkami (Candida spp., Cryptococcus spp.), méně často s některými dimorfními (Coccidioides spp.) a vláknitými (Aspergillus spp., Mucorales) houbami (tab. 1) [1, 55]. Klinicky jde zejména o slizniční a kožní infekce vyvolané převážně dermatofyty a kandidami [9, 31, 59, 67, 73]. Vedle toho však můžeme u specifických skupin pacientů pozorovat také zvýšený výskyt systémových mykotických infekcí, jako je mukormykóza či kryptokokóza. Podkladem pro rozvoj těchto mykóz je obvykle vážné postižení či deficit imunitního systému. Do kategorie predispozičních faktorů můžeme řadit agresivní protinádorovou terapii, HIV infekci, transplantace, těžké metabolické poruchy nebo nízkou porodní váhu u novorozenců. Nutno ovšem zdůraznit, že DM není obecně přijímán jako primární příčina mykotických infekcí, ale spíše jako rizikový faktor, který může významně ovlivňovat jejich průběh, rozsah a frekvenci. Příkladem je invazivní mukormykóza, devastující onemocnění s vysokou mortalitou, která přednostně postihuje imunosuprimované jedince s nekontrolovaným DM doprovázeným ketoacidózou.

DIABETES MELLITUS A VULVOVAGINÁLNÍ KANDIDÓZA

Jednou z oblastí, o které se dlouhodobě traduje, že je pod nezanedbatelným vlivem DM, je urogenitální trakt. To platí i pro vulvovaginální kandidózu (VVK), která reprezentuje nejběžnější mykotický zánět genitální sliznice [68]. Postihuje většinu žen během jejich sexuálně aktivního života a co je důležité, obvykle bez zjevné dispozice a systémových rizikových faktorů. S určitou nadsázkou můžeme říci, že o co frekventovaněji je VVK zmiňována v souvislosti s DM, o to hůře se hledají spolehlivé literární doklady. V současnosti jsou z hlediska diagnostiky a léčby rozlišovány dvě základní formy VVK – nekomplikovaná a komplikovaná [69]. Nekomplikovaná VVK je typická akutní forma vyvolaná C. albicans, se kterou má během svého života zkušenost až 75 % ženské populace. U některých žen, přibližně u 40 %, bude následovat jedna nebo více epizod. Přibližně u 3 až 5 % pacientek se může vyvinout rekurentní forma VVK, definovaná jako minimálně čtyři mikrobiologicky potvrzené ataky za rok [69]. Dominantním původcem zůstává C. albicans, která odpovídá za 80 až 90 % všech případů. Vzácněji se setkáváme i s dalšími oportunními druhy kandid, jako je C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis nebo pivní kvasinka Saccharomyces cerevisiae. Několik studií zaznamenalo zvyšující se podíl non-albicans Candida druhů, zvláště C. glabrata, a to zejména u pacientek s rekurentní VVK, AIDS, ale také s DM [16, 29, 32, 75].

Diabetes mellitus – imunopatogeneze vulvovaginální kandidózy

Základní rámec pro kolonizaci kvasinkami představuje prostředí pochvy s její nutriční nabídkou (glykogen), specifickými fyzikálně-chemickými podmínkami (pH, dostupnost kyslíku) a imunitou. Vzhledem k menstruačnímu cyklu podléhá mnoho parametrů tohoto prostředí cyklickým změnám vázaným na kolísání hladin pohlavních hormonů (estrogeny, progesteron). Ale do prostředí vaginy se promítají i nepřímé vlivy, které souvisí s výživou, antibiotickou léčbou, sexuální aktivitou, osobní hygienou či způsobem oblékání [13]. V neposlední řadě je zde neopomenutelný faktor samotné kvasinky a její schopnosti se adaptovat na podmínky pochvy, popřípadě rozvoje VVK [72].

Mechanismem, kterým může glukóza stimulovat kandidy, je jednak přímá podpora růstu, jednak indukce tvorby proteinu, který zvyšuje adhezi k vaginálním epiteliálním buňkám [20, 50, 64]. Vedle toho zvýšená hladina glukózy interferuje s opsonizací kvasinky tím, že indukuje expresi povrchového receptoru pro C3 fragment (iC3b) komplementu, který kompetuje s navázáním neutrofilů, a tím brání fagocytóze [27, 34]. Tyto receptory jsou indukovány rovněž transformací kvasinky v myceliální formu [27], která, jak známo, koreluje s invazí sliznice [71]. Hyperglykémie je tak jedním z faktorů, který nepřímo zvyšuje prostřednictvím dimorfního přechodu virulenci C. albicans. Možný vztah glukózy k recidivě VVK naznačilo zjištění, že pacientky s rekurentní VVK mají v moči častěji detekovány cukry, včetně glukózy. Úprava diety se sníženým obsahem cukrů následně vedla k výraznému snížení nových epizod [33]. Nezanedbatelná je rovněž enzymová výbava, zvláště v ní vyniká C. albicans, ve které mají hlavní roli sekreční aspartázy, fosfolipázy, hydrolázy či hyaluronidáza [15, 49].

Vliv DM bývá tradičně vysvětlován horší kontrolou glykémie a z ní plynoucí narušené funkce imunitního systému a poměrů ve vaginální mikrobiotě vlivem dlouhodobě nekompenzovaného diabetu [58]. To může vést ke změně přirozeného spektra vaginální mikroflóry a následně k větší náchylnosti k rozvoji infekcí, včetně těch vyvolaných kandidami [58, 85]. Vysvětlení vyšší vnímavosti ke kolonizaci a infekcím vyvolaným kvasinkami u diabetiků má však zřejmě více příčin. Jde zejména o nepříznivý vliv patofyziologických změn (ketoacidóza, angiopatie) a důsledek narušení některých funkcí imunity, zejména u PMNL (chemotaxe, adheze, fagocytóza, mikrobicidní aktivita). Do jaké míry se tyto mechanismy uplatňují ve vaginálním kompartmentu, není přesně známo.

Vztah VVK, zvláště její rekurentní formy ke zvýšené hladině cukru v krvi zůstává nejasný, protože jednotlivé studie přinesly kontroverzní výsledky. Nebyly nalezeny významné rozdíly v glukózové toleranci mezi pacientkami s rekurentní VVK a zdravými kontrolami [21]. Na druhé straně někteří autoři zaznamenali poruchu glukózové tolerance u nediabetických žen s rekurentní VVK, ale ta byla spíše spojena s obezitou resp. vyšší hodnotou BMI indexu [19, 49]. K podobným závěrům, tj. vyšší výskyt infekčních komplikací – ale u rodiček po císařském řezu, došla i dánská studie [43]. Abnormální tolerance ke glukóze tedy nutně neindikuje DM nebo rekurentní VVK, je však přinejmenším signálem dostat DM pod kontrolu.

Specifický rizikový faktor pro kolonizaci kvasinkami a rozvoj VVK představuje těhotenství, během kterého se může vyvinout gestační DM. I přes nedostatek klinických dat, některá naznačila spojitost s komplikovanými formami VVK, včetně rozvoje rekurentní VVK [83]. Velká čínská studie sledující 16 tisíc těhotných žen zjistila gestační DM u 4,3 % žen, u nichž byl zaznamenán dvojnásobný výskyt rekurentní VVK oproti kontrolám [83]. V souvislosti s tímto nálezem, přišli autoři se zajímavou teorií, kdy kauzalitu obrátili, a to, že rekurentní VVK indikuje u pacientek vyšší vnímavost ke glukózové intoleranci anebo představuje chronický zánět a ten se zase může podílet na mechanismu patogeneze inzulinové tolerance [83]. V případě těhotenství je však nutné mít na paměti, že zároveň dochází k významnému posunu hormonálního milieu směrem k produkci estrogenů a ty výrazně samy o sobě napomáhají kolonizaci kandidami [11, 82].

V případě pochvy je nutné si uvědomit, že představuje typické hormonálně dependentní prostředí s dominantním efektem estradiolu a gestagenů. Jde o komplexní vztah, kde na jedné straně je kvasinka a její výbava a schopnost adaptace k osídlení případně následnému poškození sliznice, na druhé straně vaginální mikrobiom definovaný fyziologickými parametry, rezidentní mikrobiotou a specificky vybavenou, lokální imunitou hostitele. Uvedená problematika je tedy zajímavá i z obecného ekologického pohledu vzájemného vztahu kvasinky a člověka, který v závislosti na řadě podmínek měnících se během života ženy balancuje mezi komenzalismem a parazitismem. Kvasinky, dominantně Candida albicans coby hlavní původce infekčního zánětu pochvy však nesplňuje typickou představu komenzálního druhu a způsob jejího chování klade řadu otázek praktickým gynekologům, klinickým mykologům a nejnověji i experimentálním biologům. Situaci komplikuje rovněž skutečnost, že nelze mechanicky přejímat obecné poznatky o DM. Většina byla získaná ze studia poměrů v orální dutině, protože přinejmenším z hlediska imunity a její interakce s kandidami je tato anatomická lokalita nastavená odlišně, a nelze ji tedy ztotožňovat s vaginální [23]. A to logicky vede k oprávněné obezřetnosti při popisu a interpretaci experimentálních i klinických dat.

V souvislosti se zvýšenou vnímavostí ke kandidové infekci bývají v posledních letech zmiňovány genetické polymorfismy. Příkladem takového kofaktoru je defekt lokální imunity v podobě polymorfismu genu DEFB1 pro β-defensin 1, který se u diabetiků vyskytuje častěji, a mohl by tak vysvětlovat, proč jsou diabetici častěji kolonizováni kandidami [38]. Mechanismus by mohl spočívat ve snížené expresi antimikrobiálních kationických peptidů epiteliálními buňkami u osob s tímto typem polymorfismu, čímž by bylo výrazně sníženo antiadhezivní a antiinvazivní působení defensinů. Další zajímavým zjištěním vyplývajícím ze studia nosičství polymorfismu pro β-defensin a jeho vazby na přítomnost kandid v ústní dutině bylo, že vyšší počty kvasinek u diabetiků oproti kontrole (ne-diabetici) se týkaly pouze C. glabrata a C. tropicalis, ne však C. albicans [38]. Jinými slovy to může vysvětlovat zvýšený podíl C. glabrata a C. tropicalis u diabetiků, který zaznamenala řada studií, včetně těch, které se týkaly vaginálního kompartmentu. Navíc, u pacientek s rekurentní VVK bylo doloženo několik polymorfismů, zejména genu MBL2 kódujícího protein pro manózu vázající lektin [4, 5, 81].

Diabetes mellitus a epidemiologie vulvovaginální kandidózy

Každopádně, co je doloženo u diabetiček s VVK resp. s kvasinkovou kolonizací relativně velmi dobře, je častější výskyt non-albicans druhů Candida (nonCA), především C. glabrata. Studie DeLeona a spol. zjistila, že téměř 38 % diabetiček bylo kolonizováno C. glabrata, zejména s DM typu II, kde tvořily 54 % všech kvasinkových izolátů [16]. Také těhotné ženy s gestačním DM a DM typu I mohou být výrazněji kolonizovány C. glabrata (25 až 39 %) [85]. K podobnému závěru došla indická studie, ve které byla C. glabrata prokázána u 39 % diabetiček oproti 30 % u kontrolní skupiny [28]. Některé studie navíc naznačily, že mezi ženami s DM je významněji zastoupena vedle C. glabrata také C. tropicalis [28, 53], ale obvykle z nich nelze zjistit specifické údaje, které by umožňovaly korelovat tyto nálezy s dalšími predispozičními a rizikovými faktory [3, 14, 22, 51, 52].

Stále tedy zůstává otázka, zda DM je nezávislý faktor kolonizace kvasinkami, nebo jeden ze spolufaktorů. Australská studie, která sledovala výskyt kandid v pochvě, zjistila, že 21 % žen bylo kolonizováno kvasinkami s dominancí C. albicans (89 %) a s C. glabrata jako nejčastěji se vyskytující nonCA, ať už samostatně, nebo společně s C. albicans. Co však bylo statisticky významné, byl vyšší průměrný věk žen s kolonizací nonCA resp. C. glabrata (43 roků) v porovnání s C. albicans (33 roků) [32]. Podobný vztah mezi věkem a zvýšeným podílem nonCA zaznamenali i jiní autoři [16]. Velmi dobře designovaná holandská studie zaměřená obecně na DM a infekce prokázala, že ženy s DM I. i II. typu mají zvýšené riziko pro infekce močových cest, kožní a slizniční infekce, včetně mykotického původu, a také pro komplikace v jejich průběhu, zejména recidivy [47].

V případě VVK je z klinického hlediska zajímavá rovněž informace o vyšší perzistenci kandid u diabetiček přeléčených jednorázovým podáním flukonazolu, která ve svém důsledku může vést k relapsu. Co je důležité, schopnost přežívat v přítomnosti antimykotika se výlučně nevztahovala na rezistentnější C. glabrata, ale i na C. albicans, i když snížená citlivost nepochybně dává C. glabrata komparativní výhodu [29]. Na druhé straně in vitro citlivost kvasinkových kmenů obou druhů k flukonazolu byla u diabetiček i kontrol obdobná před terapií i po terapii. Uvedené závěry byly popsány u pacientek s DM II. typu, otázkou zůstává, zda je lze vztáhnout i na DM I. typu [29]. Jedno z vysvětlení, proč selhává široce používané jednorázové podání flukonazolu (150 mg/d) více u diabetických než nediabetických pacientek, může spočívat v lékové interakci. Pacienti s DM běžně používají antidiabetika na bázi sulfonyl-urey. Výsledkem působení flukonazolu je zvýšení plazmatické koncentrace těchto antidiabetik, což následně potencuje jejich hypoglykemizující efekt a ten potažmo rozvoj těžké hypoglykémie [66]. Obecně podmínky vhodné pro růst kandid jako důsledek zvýšené koncentrace glukózy mohou do určité míry vysvětlovat perzistenci kandid a nižší účinnost antimykotické terapie v delším časovém horizontu (14 vs. 35 dnů), jak nezávisle na druhové etiologii vyplynulo ze studie, která srovnávala různé režimy léčby VVK [70]. V souvislosti s kolonizací kandidami jsou velmi zajímavé závěry studie, která sledovala výskyt kandid (potvrzený kultivačním nálezem) u chirurgických pacientů s DM II. typu, kteří brali statiny. U skupiny léčené statiny (převážně atorvastatin) byla zjištěna statisticky nižší kolonizace kandidami, a to i v případě, kdy byla léčba přerušena během chirurgického výkonu [74]. Experimentální data dokládají antifungální a protizánětlivý účinek statinů, pravděpodobně zásahem do metabolické dráhy syntézy cholesterolu [45, 76].

Volba terapie u diabetiček s VVK by tedy měla být uvážlivá s ohledem na jejich základní medikaci a komorbidity. To platí dvojnásobně, pokud je etio-logickým agens C. glabrata, i když v jejím případě není flukonazol primárně indikován. Vzhledem k tomu, že se tento druh v literatuře objevuje vedle DM také ve spojení s vyšším věkem a v některých studiích i recidivujícími formami VVK, je nutné zvážit všechny aspekty léčby.

Lze tedy shrnout, že pacientky s DM patří do rizikové skupiny VVK, ale preskripci antimykotika by mělo předcházet důkladné vyšetření, včetně potvrzení kandidové etiologie. Základem léčby by měla být topická antimykotika, popřípadě, podle intenzity projevů, doplněná o systémové preparáty; přednost by měly mít dlouhodobé režimy. Je třeba počítat, a v případě pozitivní kultivace dourčit a testovat na citlivost k antimykotikům, s C. glabrata a její špatnou odezvou na azolové preparáty [11, 12, 56, 57]. V souvislosti s nálezem C. glabrata se nabízí zvážit možnost, zda tento druh neindikuje přítomnost DM, a změřit hladinu krevního cukru. Kontrola glykémie zůstává nepochybně základním opatřením u pacientek s DM, a nelze opomenout ani případnou úpravu hormonálních a mikrobiálních poměrů v pochvě.

ZÁVĚR

Vztah DM a kvasinek je zastřen řadou mýtů a domněnek a bývá často přeceňován. To v horším případě může vést ke zbytečné zátěži žen antimykotickými preparáty. Jedna taková studie ukázala, že čtvrtině žen s DM a vaginálním dyskomfortem byla podána antifungální terapie, aniž by bylo provedeno řádné mikrobiologické vyšetření. Zpětnou analýzou vyšlo najevo, že pouze jedna šestina pacientek měla pozitivní kultivační nález kvasinky, a bylo tedy oprávněné uvažovat o kvasinkovém původu infekce a antimykotické léčbě [60].

Absence racionálního přístupu k diagnóze vaginálního dyskomfortu nic nemění na tom, že diabetes mellitus je považován za významný rizikový faktor pro vznik VVK, i když ještě detailně neznáme anebo nerozumíme všem aspektům epidemiologie a imunopatogeneze VVK. Současné znalosti naznačují, že DM hraje významnější roli spíše jen u určité části pacientek s VVK. Kolonizace pochvy kvasinkami a výskyt VVK jsou primárně závislé na hormonálních poměrech, funkční mikrobiotě a správně nastavených mechanismech lokální imunity. Diabetes mellitus představuje jeden z důležitých kofaktorů, který může měnit parametry vaginálníno prostředí ve prospěch kvasinek, a tak podpořit rozvoj VVK.

Poděkování

Práce byla podpořena Centrem základního výzkumu LC531 Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy České republiky a grantem SVV 266902.

Doc. RNDr. Vladimír Buchta, CSc.

Ústav klinické mikrobiologie

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: vladimir.buchta@fnhk.cz