Zachování fertility u žen s karcinomem prsu před gonadotoxickou léčbou

Overview

Cíl studie:
Prezentovat současné možnosti ovariální stimulace u žen s karcinomem prsu před gonadotoxickou léčbou.

Typ studie:
Literární přehled s vlastním pozorováním.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika Lékařské fakulty Masarykovy Univerzity a FN Brno.

Metodika:
Literární rešerše, rozbor vlastních zkušeností s komplexní léčbou karcinomu prsu u mladých žen plánujících graviditu, definice stimulačních protokolů a využití metod asistované reprodukce.

Výsledky:
Důležitou součástí zachování fertility žen před chemoterapií je kontrolovaná ovariální stimulace. Dostupné studie prokázaly efektivitu tohoto postupu bez negativního vlivu na progresi karcinomu prsu. V období od ledna do června 2016 jsme na našem pracovišti provedli ovariální stimulaci a odběr oocytů u tří pacientek s karcinomem prsu před zahájením chemoterapie. Byl použit krátký protokol s agonisty GnRH, recFSH a letrozolem.

Bylo získáno 13, 12 a 9 oocytů, zamraženo bylo dvanáct oocytů, osm a šest embryí. V průběhu stimulace hladina estradiolu nepřevýšila 1,6 nmol/l.

Závěr:
Zdravé ani nádorové buňky v prsu nereagují na gonadotropiny FSH, LH ani na hCG. K buněčné proliferaci dochází u řady buněk s estrogenními receptory po expozici estrogenu v závislosti na dávce. Stimulační protokol s GnRH agonisty a letrozolem je efektivní pro zisk dostatečného počtu gamet a s minimálním zvýšením estradiolu. Literární rešerše neprokázala zvýšení rizika ve smyslu progrese karcinomu prsu v souvislosti s ovariální stimulací. Je nutné respektovat doporučení onkologické komise neprodlužovat čas do zahájení chemoterapie a účinně blokovat vzestup estrogenů při stimulaci.

Klíčová slova:
chemoterapie, karcinom prsu, kryoprezervace, letrozol, onkofertilita, ovariální stimulace

ÚVOD

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem u žen. Incidence onemocnění stále narůstá. Naopak mortalita od poloviny 90. let stagnuje, až mírně klesá. V roce 2014 dosáhl počet nově diagnostikovaných zhoubných nádorů prsu u žen v České republice počtu 7008. To představuje více než 130 nádorů na 100 000 žen. V roce 2014 zemřelo na karcinom prsu 581 žen, což je téměř 36 úmrtí na 100 000 žen. Při stále rostoucí incidenci karcinomu prsu a stagnující či mírně klesající mortalitě na něj je nevyhnutelným důsledkem zvyšování prevalence, tedy počtu žijících žen, u kterých byl v minulosti diagnostikován a léčen karcinom prsu. Nejvíce zhoubných nádorů prsu je diagnostikovaných ve věkové kategorii 60–69 let, ale více než 37 % žen je v reprodukčním věku [6]. Současný společenský trend odkládání mateřství do vyššího věku zvyšuje pravděpodobnost poruchy plodnosti již v době nutné léčby karcinomu. K jednotlivým modalitám léčby patří chirurgie, radioterapie, systémová léčba chemoterapií, hormonální léčba a cílená biologická léčba [10, 18].

Asi 80 % karcinomů prsů exprimuje estrogenní receptory, tyto ženy musí podstoupit léčbu tamoxifenem nebo inhibitory aromatázy trvající až 10 let. Vzhledem k tomu, že těhotenství je v době léčby tamoxifenem kontraindikováno, tento nucený odklad způsobí pokles ovariální zásoby ovlivněný jednak věkem, jednak gonadotoxickou chemoterapií, a to i přes simultánní snahu o protekci ovarií během chemoterapie pomocí GnRH analog [12]. To vše zvyšuje riziko vzniku předčasného ovariálního selhání (POF) se všemi důsledky, jako jsou sterilita a předčasná menopauza s rozvojem neurovegetativního klimakterického syndromu. Dochází k výraznému snížení kvality života, pacientky jsou ohroženy předčasně vznikem osteopenie, osteoporózy a rozvojem kardiovaskulárních chorob.

Riziko POF po léčbě chemoterapií se pohybuje v rozmezí od 10 do 95 % a koreluje s věkem pacientky, typem a kumulativní dávkou chemoterapie. Mezi nejvíce gonadotoxická chemoterapeutika patří alkylační činidla a v léčbě karcinomu prsu se jedná o cyklofosfamid [8]. Chemoterapeutika vykazující střední gonadotoxicitu jsou karboplatina, adriamycin a taxany. Nízce gonadotoxické preparáty jsou vinorelbin, kapecitabin a 5-fluorouracil. Kombinace chemoterapeutik cyklofosfamid, doxorubicin (adriamycin) a fluorouracil (CAF) je výrazně gonadotoxická, u pacientek ve věku vyšším než 40 let vyvolá POF u 80 % z nich. Naopak u pacientek ve věku nižším než 30 let je při stejném chemoterapeutickém režimu riziko POF jen 20 % [8]. Chemoterapie působí toxicky na ovariální tkáň několika mechanismy. Jedná se o přímou apoptózu primordiálních folikulů, zvýšenou aktivaci primordiálních folikulů následovanou jejich deplecí, poškození stromatu vaječníku a angiotoxický účinek chemoterapie. Tím dojde nepřímo ke ztrátě primordiálních folikulů.

Důležitou součástí komplexní péče o tyto ženy plánující těhotenství je nabídnout a zajistit zachování fertility. Mezi postupy zachovávající fertilitu při současné indikaci gonadotoxické chemoterapie u pacientek ve fertilním věku patří, mimo simultánní aplikaci GnRH analog k chemoterapii, hlavně kryokonzervace embryí, kryokonzervace oocytů v metafázi II [1] a kryokonzervace ovariální tkáně, která je zatím na experimentální úrovni [5, 15, 18]. Cílem práce je stručně prezentovat přehled současných možností a našich vlastních zkušeností s ovariální stimulací žen s karcinomem prsu po operaci a před podáním chemoterapie.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

V období od ledna do června 2016 jsme na našem pracovišti provedli ovariální stimulaci a odběr oocytů u tří pacientek s karcinomem prsu před zahájením chemoterapie. Byl použit krátký protokol s agonisty GnRH, recFSH a letrozolem. Tímto protokolem bylo získáno 13, 12 a 9 oocytů, zamraženo 12 oocytů, 8 a 6 embryí. V průběhu stimulace hladina estradiolu nepřevýšila 1,6 nmol/l.

Pacientka 1

Věk 28 let. Z anamnézy: otec měl rakovinu tlustého střeva v 50 letech, léčena se štítnou žlázou asi pět let, bez operací, alergií. Menarche od 12 let, cyklus pravidelný 28/5 dnů, nuligravida, uživatelka kombinované hormonální antikoncepce od 20 do 23 let.

Pro rezistenci v pravém prsu bylo u pacientky provedeno UZ vyšetření a biopsie. Klasifikace a popis nádoru obsahuje tabulka 1, provedená stagingová vyšetření byla bez průkazu metastáz. V mamární komisi byl indikován výkon „skinsparing“ mastectomia l. dx. s inzercí expanderu a biopsií sentinelové uzliny v pravé axile. Operační výkon proběhl bez komplikací, sentinelová uzlina bez metastatického postižení. Na základě uvedených výsledků byla indikována systémová léčba hormonoterapie a adjuvantní chemoterapie v režimu ACT, adjuvantní radioterapie nebyla indikována.

V rámci zachování fertility byla pacientce nabídnuta možnost cyklu IVF a kryokonzervace embryí. Parametry ovariální funkce ukazuje tabulka 2. Stimulace byla zahájena 2. den cyklu, rozpis medikace a embryologické výkony viz tab. 3, 4. Po odběru oocytů a kryokonzervaci oocytů embryí byla do týdne zahájena plánovaná chemoterapie – 4 série v režimu ACT v kombinaci s tamoxifenem a blokáda triptoreline 3 mg/28 dnů. Chemoterapie byla ukončena po 4 sériích, hormonální blokace letrozolem 2,5 mg/den byla plánována ještě na dobu dvou let celkem. Schematické znázornění časového sledu a trvání terapeutických modalit jsou v grafu 1).

Pacientka 2

Věk 30 let. Z anamnézy: babička měla karcinom prsu asi ve 40 letech, pacientka nebývala vážněji nemocná, bez operací, alergií a pravidelné medikace. Menarche od 13 let, cyklus nepravidelný 30–35/5 dnů, nuligravida, na korekci cyklu brala gestageny, kombinovanou hormonální antikoncepci neužívala.

Pro rezistenci v levém prsu bylo provedeno UZ vyšetření a biopsie. Klasifikace a popis nádoru obsahuje tabulka 1, provedená stagingová vyšetření byla bez průkazu metastáz. V mamární komisi byl indikován výkon „skinsparing“ mastectomia l. sin. s inzercí expanderu a biopsií sentinelové uzliny v levé axile. Operace proběhla bez komplikací, sentinelová uzlina byla bez metastatického postižení. V mamární komisi byla dále indikována systémová hormonální léčba a adjuvantní gonadotoxická chemoterapie v režimu ACT, adjuvantní radioterapie nebyla indikována. V rámci zachování fertility byla pacientce vzhledem k absenci dlouhodobého partnera nabídnuta kryokonzervace oocytů, které předchází kontrolovaná ovariální stimulace. Parametry ovariální funkce viz v tab. 2.

Stimulace byla vzhledem k časové tísni u dané pacientky zahájena až 14. den cyklu, rozpis medikace a embryologické výkony viz v tab. 3 a 4.

Po odběru a kryokonzervaci oocytů byla do týdne zahájena plánovaná chemoterapie – 4 série v režimu ACT v kombinaci s tamoxifenem a blokáda triptorelinem 3 mg/28 dnů. Chemoterapie po plánovaných 4 sériích, hormonální léčba letrozolem 2,5 mg/den ještě plánována na dobu dvou let celkem. Schematické znázornění časového sledu a trvání terapeutických modalit viz graf 1.

Pacientka 3

Věk 30 let. Z anamnézy: babička měla karcinom prsu asi ve 45 letech, teta ve 40 letech. Pacientka byla sledována pro hyperbilirubinémii a intoleranci laktózy, bez operací, alergií, pravidelné medikace. Menarche od 15 let, cyklus nepravidelný 30–34/5 dnů, nuligravida, cyklus korigován dlouhodobě gestageny.

Pro rezistenci v levém prsu bylo provedeno UZ vyšetření a biopsie. Klasifikace a popis nádoru viz v tab. 1, stagingová vyšetření bez průkazu metastáz. Podle indikace onkologické komise byla provedena lumpectomia l. sin s biopsií sentinelové uzliny. S uvedenými výsledky byla indikována gonadotoxická chemoterapie. V rámci zachování fertility byla pacientce nabídnuta možnost cyklu IVF s kryokonzervací embryí. Parametry ovariální funkce viz v tab. 2. Stimulace byla zahájena druhý den cyklu, rozpis medikace, embryologické výkony obsahují tab. 3 a 4.

Po odběru a kryokonzervaci embryí byla zahájena plánovaná chemoterapie a další dispenzarizace v odesílajícím onkologickém centru v Bratislavě. Schematické znázornění časového sledu a trvání terapeutických modalit viz v grafu 1.

DISKUSE

V uvedených případech po podrobném vysvětlení jednotlivých metod se ženy rozhodly pro ovariální stimulaci a dlouhodobou kryokonzervaci embryí nebo oocytů a blokádu ovarií v průběhu chemoterapie depotním přípravkem triptorelinem. Při tomto postupu je třeba vzít v úvahu a respektovat specifické podmínky, jako jsou časová tíseň a možná rizika stimulace ovarií při karcinomu prsu či následně v těhotenství.

ČASOVÁNÍ OVARIÁLNÍ STIMULACE

Ženy s karcinomem prsu mají obvykle 6–8týdenní interval mezi operací a zahájením adjuvantní chemoterapie. Toto období je možné využít pro zachování fertility některým z výše uvedených postupů. Důležitým faktorem je dobrá mezioborová spolupráce a informovanost mezi onkology a centrem reprodukční ochrany, aby tento poměrně krátký a pro pacientku velmi náročný časový interval byl optimálně využit a nedošlo ke zbytečné prodlevě s pokračováním onkologické léčby [7]. U dvou žen byla stimulace zahájena standardně 3. a 4. den cyklu, u pacientky 2 vzhledem k okolnostem byla stimulace zahájena nestandardně až 14. den cyklu po aplikaci triptorelinu 3 mg 10. den cyklu. Ovariální odpověď byla i v tomto případě adekvátní. Při dávce 1300 IU recFSH bylo získáno 13 oocytů, jen jeden byl při hodnocení nízké kvality a bylo zamraženo 12 oocytů (tab. 4). Tento výsledek odpovídá literárním údajům o možnosti ovariální stimulace v luteální fázi nebo provedení dvou bezprostředně po sobě následujících cyklů [3, 14].

RIZIKA OVARIÁLNÍ STIMULACE

Vlastní podávání gonadotropinů (FSH, LH, hCG) neovlivňuje růst epiteliálních buněk mléčné žlázy včetně buněk nádorově změněných [4, 13]. Estrogeny však patří k významným faktorům růstu karcinomu prsu, proto je nutné volit ovariální stimulaci, která vzestup estradiolu minimalizuje. Při standardní ovariální stimulaci se hladiny estradiolu zvyšují úměrně počtu rostoucích folikulů, proto byly hledány a vypracovány bezpečnější postupy. Odběr oocytu v nestimulovaném cyklu má minimální úspěšnost – předpokladem je ovulační cyklus, kdy se získá maximálně jeden oocyt, a na opakování vzhledem k nutnosti zahájit chemoterapii není čas. Dává se proto přednost stimulovaným cyklům, ve kterých se zvýšenému působení estradiolu předchází podáváním tamoxifenu nebo inhibitorů aromatázy.

Tamoxifen patří k selektivním modulátorům estrogenových receptorů (SERM), má prokazatelný antiestrogenový účinek na mléčnou žlázu jako kompetitivní antagonista estrogenů na úrovni receptorů. Patří k lékům první linie hormonální léčby karcinomu prsu s pozitivními estrogenovými receptory. Ve stimulačním protokolu se podává od druhého dne cyklu s FSH v dávce 20–60 mg/den až do poklesu estradiolu pod 1 nmol/l. Studie neprokázaly nepříznivý vliv tamoxifenu na kvalitu oocytu a embryí [12].

Inhibitory aromatázy blokují enzym, který katalyzuje konverzi androstendionu a testosteronu na estron a estradiol. Enzym aromatázy je přítomen nejen v ovariu, ale v mnoha dalších tkáních, včetně tuku a mléčné žlázy. Třetí generace inhibitorů aromatázy anastrozol a letrozol se selektivně vážou na aktivní místa enzymu a účinně blokují jeho funkci. Využívají se k léčbě karcinomu prsu s pozitivními estrogenovými receptory, mohou být také použity ke stimulaci ovulace [11]. Kombinovaný protokol ovariální stimulace s využitím inhibitorů aromatázy snižuje spotřebu gonadotropinů a má signifikantně nižší hladiny estradiolu než standardní cyklus IVF, použití letrozolu blokovalo vzestup estradiolu účinněji než anastrozol. V současné době je tak nejčastěji využívaným stimulačním protokolem u žen s karcinomem prsu tento postup: od druhého dne cyklu letrozol 5 mg/den, od třetího dne FSH 150–300 IU/den, při velikosti největšího folikulu 14 mm přidání GnRH antagonistů, indukce maturace oocytů aplikací hCG nebo GnRH analoga při dvou folikulech ≥ 18 mm, za 36 hodin po indukci maturace odběr oocytů, vysazení letrozolu po poklesu estradiolu pod 0,5 nmol/l. Prospektivní kontrolované studie žen s karcinomem prsu stimulovaných protokolem s FSH a letrozolem neprokázaly zhoršení dlouhodobých výsledků léčby karcinomu [2, 12].

RIZIKA TĚHOTENSTVÍ U ŽEN PO ÚSPĚŠNÉ LÉČBĚ KARCINOMU PRSU

Těhotenství je spojeno se zvýšenou zátěží celého organismu včetně výrazného vlivu ovariálních steroidů na mléčnou žlázu. Řada studií pečlivě sledovala zdravotní stav žen a narozených dětí – zvýšení rizika recidivy karcinomu prsu nebo vrozených vad dětí nebylo prokázáno [9]. Velmi důležité je správné časování těhotenství – záleží především na průběhu onkologické léčby a stanovisku onkologa [10, 17]. Obecně platí vyčkat s těhotenstvím minimálně dva roky od ukončení léčby, protože v tomto intervalu je riziko recidivy nejvyšší. Při léčbě tamoxifenem se doporučuje vyčkat minimálně pět let. U žen s vysokým rizikem recidivy nebo s mutací genu BRCA 1, 2 po provedeném kompletním profylaktickém výkonu na ženských orgánech je možným řešením surogátní mateřství [16].

ZÁVĚR

Kryokonzervace embryí a vitrifikace oocytů jsou metodami zachování plodnosti u mladých žen s karcinomem prsu, které ještě nemají zahájenou či ukončenou reprodukci. Obě metody vyžadují stimulaci ovarií. Je však nutné respektovat doporučení onkologické komise, neprodlužovat čas do zahájení chemoterapie a účinně blokovat vzestup estrogenů při stimulaci. Zdravé ani nádorové buňky v prsu nereagují na gonadotropiny FSH, LH a hCG. K buněčné proliferaci dochází u řady buněk s estrogenními receptory po expozici estrogenu v závislosti na dávce. Stimulační protokol s GnRH agonisty a letrozolem je efektivní pro zisk dostatečného počtu gamet s minimálním zvýšením hladiny estradiolu. Literární rešerše neprokázala zvýšení rizika ve smyslu progrese karcinomu prsu v souvislosti s ovariální stimulací daným protokolem.

Práce vznikla za podpory MH CZ – DRO (FNBr, 65269705) a projektu LF MU pro juniorského výzkumníka M. Ješetu.

MUDr. Nikoleta Halászová

Gynekologicko-porodnická klinika

LF MU a FN Brno

Obilní trh 11

602 00 Brno

e-mail: nikoleta.halaszova@gmail.com