Follow-up po léčbě karcinomu ovaria –opravdu bez Ca 125?

Souhrn

Závěry studie MRC OV05 a EORTC/GCCG 55955 (Rustin a spol.) vzbudily značný zájem a polemiku zpochybněním časného zahájení terapie relapsu ovariálního karcinomu a role monitoringu Ca125 ve follow-up pacientek s ovariálním karcinomem. V přehledu jsou uvedeny hlavní úskalí a limitace této studie. Na jejich základě je vysloven názor autora na trvající roli monitoringu Ca125 s možným benefitem pro podskupinu nemocných se solitární či operabilní recidivou nebo novými možnostmi léčby či zařazením do nových klinických studií.

Klíčová slova:
karcinom ovaria, follow-up, Ca 125.

ÚVOD

Karcinom ovaria je nádorem s nejhorší prognózou mezi onkogynekologickými nádory. Je třetím nejčastějším v incidenci, ale prvním v mortalitě onemocnění. V České republice bylo v posledním Národním onkologickém registru zpracovaném v roce (2009) diagnostikováno 1111 zhoubných nádorů ovaria, což představovalo incidenci 20,77 na 100 tisíc žen za rok. Mortalita v témže roce byla 13,16 na 100 tisíc žen za rok a odpovídala 704 zemřelých. Pětileté přežití dosahuje v současné době jen 45 %. Dlouho asymptomatický průběh a absence screeningu jsou příčinou pozdního záchytu onemocnění – asi 80 % nemocných je diagnostikováno ve stadiu III–IV. Po extenzivním chirurgickém výkonu a následné chemoterapii je sice dosaženo kompletní remise až v 80 % případů, ale u přibližně stejného procenta nemocných dochází dříve či později k recidivě nádoru [2]. Přesto většina těchto pacientek má přínos z další léčby. Jejich pravidelné sledování může časně detekovat recidivu nádoru.

Follow-up nemocných po primární léčbě karcinomu ovaria má několik cílů. Především je hodnocena léčebná odpověď na provedenou terapii. Cílem je dále časné rozpoznání komplikací primární léčby a základní psychologické sledování nemocných po léčbě. Dalším významným cílem je včasná detekce rekurence nebo perzistence choroby. Součástí sledování je současně sběr dat o účinnosti léčby a jejích komplikacích, dále jejich zpracování a vyhodnocení v jednotlivých centrech i v Národním onkologickém registru. Mnoho nemocných je zařazeno do kontrolovaných klinických studií a protokoly těchto studií zasahují i do období dispenzarizace. V neposlední řadě je follow-up nemocných s ovariálním karcinomem i současným screeningem možných duplicitních nádorů genitálu i jiných lokalizací. Hlavním cílem však nepochybně zůstává diagnóza relapsu v době, kdy je potenciálně kurabilní. Náplní návštěv nemocných ve follow-up je vedle aktuálních anamnestických dat a objektivního vyšetření (klinické celkové vyšetření, vyšetření břicha, fyzikální gynekologické vyšetření ve spekulech, per vaginam a per rectum) využití zobrazovacích metod (sonografie, CT, PET/CT, MRI). Další doposud široce využívanou metodou je hodnocení dynamiky markeru Ca125.

Ca 125 je povrchový glykoproteinový antigen, jehož elevaci sérové hladiny nacházíme asi u 90 % nemocných s pokročilým ovariálním karcinomem [9]. Jeho nízká senzitivita i specifita pro diagnostiku časných stadií neumožňují využití ve screeningu ovariálního karcinomu. U primárně pozitivních pacientek však jeho dynamika poměrně spolehlivě kopíruje průběh onemocnění – dramaticky klesá po primární léčbě a s předstihem 2–4 měsíců naopak signalizuje rekurenci choroby.

Je skutečností, že chybí jednoznačný důkaz, že rutinní klinické sledování asymptomatických žen po léčbě ovariálního karcinomu má pozitivní vliv na základní parametry úspěšnosti onkologické léčby – celkové přežití (overall survival, OS) a kvalitu života (QoL). Přesto dosavadní postupy follow-up pacientek využívaly vedle klinického vyšetření a zobrazovacích metod rovněž stanovení markeru Ca125. Otevřenou otázkou sledování nemocných však zejména zůstává benefit časně zahájené léčby rekurentní nemoci.

STUDIE MRC OV05 A EORTC/GCCG 55955

Ověřit přínos časné aplikace chemoterapie u recidivujícího ovariálního karcinomu při elevaci hodnot Ca 125 oproti oddálené léčbě založené na klinických známkách onemocnění se pokusila studie MRC OV05 a EORTC/GCCCG 55955 (MRC = UK Medical Research Council, EORTC/GCCG = Gynecological Cancer Cooperative Group of The European Organization for Research and Treatment of Cancer). Výsledky studie publikoval Rustin a spol. v roce 2010 [10]. Její výsledky vzbudily značný zájem, ale i polemiku dalších autorů, od nekritického přijetí až po radikální odmítnutí jejích závěrů.

V této studii byly nemocné s ovariálním karcinomem v kompletní remisi a s negativního hodnotou Ca125 po ukončení 1. linie chemoterapie založené na platinovém derivátu, po elevaci hodnoty Ca 125 dva a vícekrát nad horní limit normy randomizovány do dvou studijních ramen. V prvním rameni k okamžitému zahájení chemoterapie při plné informaci pacientky i lékaře o elevaci Ca125, ve druhém rameni k oddálené léčbě až při nástupu symptomů nebo klinických známek relapsu, bez informace lékaře a pacientky o elevaci hladiny Ca125. Hlavním hodnoceným parametrem studie bylo celkové přežití (overall survival), dalšími hodnocenými parametry doba do zahájení II. linie chemoterapie, doba do zahájení III. linie chemoterapie nebo do úmrtí a kvalita života. Z 529 nemocných bylo 265 randomizováno do prvního a 264 do druhého ramene. Hlavními výstupy studie byly následující závěry:

1. okamžité zahájení léčby chemoterapií recidivy stanovené pouze na základě elevace Ca125 nepřináší zlepšení přežití těchto nemocných ve srovnání se skupinou s oddálenou léčbou (toto oddálení bylo v průměru o 4,8 měsíce);
2. zhoršení kvality života chemoterapií v rameni časně zahájené léčby nastalo v průměru o 2,6 měsíců dříve a
3. význam rutinního měření Ca125 ve follow-up pacientek s ovariálním karcinomem v kompletní odpovědi po první linii chemoterapie není prokázán.

Zatímco s prvními dvěma závěry lze plně souhlasit (většina autorů stejně nezahajuje léčbu pouze na podkladě elevace Ca125 a určité zhoršení kvality života časně zahájenou chemoterapií lze připustit), třetí závěr studie je velmi kontroverzní.

KRITIKA STUDIE MRC OV05 A EORTC/GCCG 55955

Podobně jako u primární diagnózy ovariálního karcinomu i u jeho recidivy může být klinický průběh určitou dobu asymptomatický. Rovněž zobrazovací vyšetření nemají 100% přesnost (accuracy) pro její zobrazení. To znamená, že pouze čekáním na symptomy, klinickým vyšetřením nebo indikovanou zobrazovací metodou lze odhalit jak recidivu malého, tak i podstatně většího objemu nádoru a také jak recidivu solitární, tak i mnohočetnou. Že by léčebné výsledky byly na velikosti či počtu ložisek relapsu zcela nezávislé, se zdá odporovat obecným principům onkologické léčby. Takové tvrzení by vyjadřovalo určitý terapeutický skepticismus.

Proti poslednímu závěru studie lze postavit řadu obecných i konkrétních kritických poznámek. Zde jsou nejčastěji uváděné.

1. Medicína jako aplikovaná věda pracuje s vyšetřovacími metodami, které nemají 100% senzitivitu, specifitu ani přesnost. Je proto vždy přínosnější tyto metody ve vyšetřovacím procesu kombinovat.
2. Jako hlavní hodnocený parametr v uvedené studii byl zvolen parametr celkového přežití (overall survival). Ten však ve většině analogických studií není hlavním parametrem. Není dobře srovnatelný proto, že je příliš ovlivněn dalšími terapeutickými intervencemi, které následují např. po testovaném režimu. Vhodnějším parametrem bývá proto progression free interval (PFI).
3. Nemocné zařazené do studie nebyly stratifikovány podle stupně primární cytoredukce ani gradingu nádoru. Nemohla tak být detekována event. podskupina, která mohla hypoteticky z časně zahájené léčby profitovat.
4. Restaging nebyl standardizován podle RECIST 1.1 kritérií hodnocení CT nálezů.
5. Studie „prokázala“ nedostatečný benefit monitoringu Ca125 jen pro podskupinu nemocných se serózním histologickým typem nádoru. Nebyly zařazeny (byť méně časté) další histologické typy – mucinózní, endometrioidní, clear-cell aj. histotypy.
6. Celkem 75 % nemocných časného ramene léčby zahájilo terapii za více než 1 měsíc po randomizaci, u 25 % nemocných byla léčba zahájena nepřijatelně opožděně (a zahájení se tak blížilo 4,8 měsícům ramene s oddáleným zahájením léčby).
7. Pouze jedna třetina nemocných byla léčena kombinací paklitaxel/karboplatina, dvě třetiny byly léčeny bez taxanu nebo monoterapií. Přitom mj. podle závěrů studie ICON4/AGO má kombinace paklitaxel/karboplatina signifikantně delší PFI než monoterapie karboplatinou. Shrnutím bodů 6 a 7 byla tedy čtvrtina nemocných léčena pozdě a dvě třetiny suboptimálně!
8. Studie byla inciciována v roce 1996, zařazování nemocných probíhalo postupně po dobu více než 9 let. I když průměrné přežití od diagnózy relapsu bylo v době zahájení studie 24 měsíců, je dnes známo, že existuje menší frakce nemocných, která profituje delším přežitím z více linií chemoterapie. V současné době je k dispozici asi 7 užívaných cytostatik k léčbě rekurencí ovariálního karcinomu s poměrně významnou response rate. Více než 400 nových drog je v onkologii studováno a postupně zařazováno do kontrolovaných klinických studií(do kterých je přitom zařazeno zatím jen asi 4 % pacientek s ovariálním karcinomem). Oddálit detekci recidivy na její klinické známky zkracuje potom celkovou dobu na možné zařazení nemocných do nových klinických studií či do nových terapeutických přístupů [1, 4].
9. Nebyla zvažována především chirurgická intervence, která pro vymezenou skupinu nemocných může přinést terapeutický benefit.
10. Uváděná anxieta nemocných ze sdělení výsledku hodnoty Ca125 je jistě individuálně rozdílná. Tak jako může část nemocných znepokojovat či stresovat, u jiných může negativní výsledek naopak uklidňovat či posilovat. Je otázkou, zda anxietu nezvyšuje spíše pouhé „čekání na symptomy“ v přístupu bez stanovení hladin Ca125.
11. Elevace Ca125 při kontrole nemocné povede k jejímu opakování a při dynamickém vzestupu hodnot k časnější indikaci zobrazovací metody (ultrazvuk, CT), a tím k časnější detekci relapsu – tak tomu může být zejména ve 3. roce a dalších letech sledování, kdy intervaly kontrol jsou již 4 resp. 6 měsíců. Při asymptomatickém průběhu by tedy bez využití Ca125 monitoringu mohla být diagnóza relapsu (a zahájení terapie) vyslovena až při příští kontrole za 4 či 6 měsíců (aktuální klinický stav by neindikoval použít zobrazovací metodu).
12. U platina senzitivních pacientek (PFI více než 6 měsíců) je u mnohočetné recidivy, léčené II. linií chemoterapie, dlouhodobá odpověď vzácná a medián přežití 24 měsíců [3]. Naopak u solitární resp. operabilní recidivy nemocných s dosaženým nulovým nádorovým reziduem (vybraných podle prediktivního skóre ve studiích DESKTOP I a II) byl overall survival 41,7 měsíců [5]. Existuje tedy zřejmě frakce nemocných, pro které je cytoredukční výkon pro solitární, operabilní recidivu přínosem. Na to se pokouší odpovědět randomizovaná prospektivní studie AGO OVAR OP.4 (DESKTOP III).
13. Z ekonomického hlediska představují náklady nadiagnózu rekurence jedné pacientky v průměru 13 454 dolarů při využití sériového CT vyšetřování oproti 3924 dolarům při sériovém vyšetřování Ca 125 [8]. V našich poměrech se pohybuje cena CT vyšetření od 2300 Kč výše, cena vyšetření Ca125 markeru je vyjádřena 493 body, což včetně ceny odběru krve představuje asi 500 Kč.

ZÁVĚR

Lze konstatovat, že monitoring Ca125 včas identifikuje nemocné k zobrazovacímu vyšetření, a tím selektuje jejich podskupinu vhodnou k chirurgické nebo jiné časné léčbě před nástupem symptomů, které jsou mnohdy spojené až s excesivní náloží nemoci [7]. Některé pacientky tak mohou profitovat z časné detekce relapsu a následné chirurgické intervence. Po náležité informaci o výhodách a úskalích monitoringu Ca125 mohou nemocné samozřejmě volit follow-up s monitoringem Ca 125 nebo bez monitoringu Ca125 s oddálením léčby do vývoje klinických symptomů [6].

K závěrům studie Rustina a spol. se vyjádřila ESGO (European Society of Gynaecological Oncology) svým konsenzuálním prohlášením [11]. V něm konstatuje, že:

1. studie prokázala nedostatečný benefit monitoringu Ca125 jen pro podskupinu pacientek se serózní histologií, dále že
2. nebyla zvažována chirurgická intervence ani studie nových agens pro 2. linii léčby a že
3. přijetí závěrů studie přináší omezení či ztrátu určitých nových léčebných možností, a mohlo by tak být potenciálně škodlivé.

Na základě výše uvedených kritických poznámek lze shrnout, že přecenění závěrů ojedinělé studie, navíc s četnými limitacemi, by minimálně u části nemocných mohlo vést k inadekvátnímu oddálení včasné terapeutické intervence – chirurgickou léčbou či léčbou novými přípravky ve studiích. Kombinace více metod ve follow-up včetně monitoringu Ca125 může zajistit časnější detekci relapsu a z této časné detekce mohou profitovat nemocné se solitární či operabilní recidivou nebo nemocné se zařazením do studií nových léčebných možností. Vývoj poznání navíc přináší a jistě v budoucnu přinese nové potenciální markery pro diagnostiku či hodnocení léčebné odpovědi (např. HE-4), využitelné vedle či v kombinaci s markerem Ca125.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Pavel Freitag, CSc.

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 51 Praha 2

e-mail: pfreitag@vfn.cz