Změny ve FIGO stagingu karcinomu děložního hrdla

Souhrn

Úvod: Karcinom děložního hrdla je celosvětově čtvrtým nejčastějším zhoubným nádorem u žen a více než 85 % se vyskytuje v rozvinutých zemích. Během roku 2016 bylo v České republice zjištěno celkem 822 nových případů. což znamená incidenci 15,3 nových onemocnění na 100 000 žen.

Cíl práce: Poskytnout přehled změn ve FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) stagingu karcinomu děložního hrdla se zahrnutím možných zobrazovacích metod a patologických nálezů a klinickým zhodnocením velikosti a rozsahu nádoru.

Název a sídlo pracoviště: Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika, Nemocnice Na Bulovce a 1. LF UK, Praha; Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. LF UK, Praha; Ústav radiační onkologie, Komplexní onkologické centrum, Nemocnice Na Bulovce, Praha.

Metodika a výsledky: Pro tento přehled byly použity výsledky studií, přehledových článků a doporučených postupů onkogynekologických organizací o karcinomu děložního hrdla publikovaných v angličtině. Ty byly vyhledány přes databáze PubMed, MEDLINE-Ovid, Scopus a Cochrane Library pomocí klíčových slov. Shrnujeme novou klasifikaci, hlavní změny vzhledem k předchozí variantě a jejich klinický dopad.

Závěr: Ve stadiu IA byl zrušen laterální rozměr tumoru, jediným kritériem je hloubka stromální invaze < 5,0 mm. Stadium IB bylo rozděleno do tří substadií; IB1: nádory v největším rozměru ≥ 5 mm až < 2 cm; IB2: nádory velikosti 2–4 cm; IB3: nádory ≥ 4 cm. Stadium IIIC zahrnuje zhodnocení retroperitoneálních lymfatických uzlin; IIIC1 pokud jsou zasaženy pouze pánevní lymfatické uzliny, IIIC2 pokud jsou infiltrovány paraaortální lymfatické uzliny. Změněný stagingový systém neukládá povinné použití žádné zobrazovací metody, biopsie lymfatických uzlin či chirurgické ověření rozsahu nádoru. Způsob určení stadia by měl být zaznamenán a uveden. Přítomnost lymfangioinvaze nemění stadium onemocnění.

Klíčová slova:

staging – FIGO – děložní hrdlo – ESGO

ÚVOD

Podle posledních výstupů z programu GLOBOCAN 2018 je karcinom děložního hrdla u žen celosvětově čtvrtým nejčastějším zhoubným nádorem, a dokonce druhým nejčastějším zhoubným nádorem v nízce a středně příjmových zemích [4]. V roce 2018 bylo celosvětově výpočtem zjištěno 569 847 nových případů (více než 85 % v rozvinutých zemích) a 311 365 žen na toto onemocnění zemřelo [4].

V České republice se situace pozvolna zlepšuje, ale rozhodně není příznivá. Snížení incidence karcinomu děložního hrdla měly zajistit: 1. uvedení legislativně i organizačně zajištěného národního screeningového programu v roce 2007; 2. hrazení vakcinace proti nejčastějším vysoce rizikovým genotypům HPV infekce z prostředků veřejného zdravotního pojištění pro dívky mezi 13. až 14. rokem od roku 2012 (pro chlapce ve stejném věkovém rozmezí od roku 2018). Kombinace obou programů má velký potenciál dosáhnout signifikantní redukce případů karcinomů děložního hrdla [19]. Efekt plošné HPV vakcinace se ale projeví až s mnohaletým časovým odstupem. Navíc proočkovanost české populace aktuálně nepřesahuje 60 % u dívek a 30 % u chlapců. Od zavedení organizovaného screeningu sice dochází v České republice ke snižování incidence a mortality karcinomu děložního hrdla, ale změny jsou velmi postupné [13]. Před zavedením screeningového programu byla v roce 2006 hlášena incidence 20,4 nových onemocnění na 100 tisíc žen (celkem 1072 případů) a v roce 2016 se snížila incidence na 15,3 na 100 tisíc žen (822 nových případů) [21]. Hlavním důvodem nepřiměřeně vysoké incidence a zároveň nejzávažnější limitací je velmi nízká účast žen na preventivních gynekologických prohlídkách, která jen mírně převyšuje 50 %, přestože od roku 2014 bylo zahájeno adresné zvaní zdravotními pojišťovnami [19]. Následná klasifikace rozsahu onemocnění podle současného stagingového systému FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d´Obstétrique, The International Federation of Gynecology and Obstetrics) odráží nejen indikaci ke konkrétní léčbě, ale umožňuje i predikci prognózy.

ZMĚNĚNÝ STAGINGOVÝ SYSTÉM KARCINOMU DĚLOŽNÍHO HRDLA

Celý proces poslední revize stagingu karcinomu děložního hrdla započal v roce 2016 pod vedením profesora Neerja Bhatla, předsedy Výboru FIGO pro onkogynekologii (FIGO Gynecologic Oncology Committee) [3]. O návrzích změn se diskutovalo s řadou onkogynekologických společností a také s organizacemi UICC (International Union Against Cancer, Mezinárodní výbor proti rakovině) a AJCC (American Joint Committe on Cancer, Americký společný výbor pro malignity). Byla provedena revize a hodnocení recentní literatury s následnou intenzivní diskusí mezi jednotlivými subjekty. Konsensu bylo dosaženo 10. dubna 2018 v Dubaji (FIGO Regional Meeting) a 14. dubna 2018 byl schválen Výkonným výborem FIGO (FIGO Executive Board). Dne 3. května 2018 byl v Ženevě představen organizacím AJCC a UICC na jejich každoročním zasedání (Annual TNM Meeting) [3]. Stagingový systém karcinomu děložního hrdla FIGO 2018 a jeho srovnání s dosud platnou klasifikací FIGO 2008 zobrazuje tabulka 1.

Stadium I 

Nádor je omezen na dělohu. Stadium IA je definováno jako invazivní nádor s nejhlubší invazí do 5,0 mm a může být diagnostikován pouze mikroskopicky. U stadia IA se ruší hranice horizontálního šíření do 7,0 mm, rozhodujícím kritériem je pouze hloubka stromální invaze. Stadium IB zahrnuje tumory s hloubkou invaze nad 5,0 mm, ale nově se dělí na tři substadia, novinkou je další členění pro tumory v největším rozměru 2,0 cm nebo méně. Tato změna byla zařazena převážně na základě onkologických výsledků získaných sledováním pacientek po fertilitu šetřících operacích. Recidivy nádorů s největším rozměrem 2,0 cm jsou mezi nimi signifikatně méně časté než u nádorů s největším rozměrem 2,0–4,0 cm [1, 3, 12, 14, 16, 17, 20, 24]. Mezi stadii IB a IC je rozhodujícím faktorem největší rozměr tumoru, šíření do děložního těla nemá na staging vliv. Přítomnost vaskulární nebo lymfangioinvaze nemění stadium.

Stadium II

Nádor se šíří mimo dělohu bez šíření ke stěně pánevní či do dolní třetiny pochvy. Stadium II zůstává beze změny. Diskutováno bylo rovněž, zda zahrnout postižení ovarií do revidovaného stagingového systému. Postižení ovarií se u časných stadií cervikálního karcinomu vyskytuje poměrně zřídka – v méně než 1 % případů dlaždicobuněčného a v méně než 5 % případů u ostatních histologických typů nádorů a je často spojeno s přítomností jiných rizikových faktorů [3]. Zatím neexistují jednoznačně vypovídající data o vlivu postižení ovarií nádorem na dobu pětiletého přežití, a proto infiltrace ovarií v současnosti nemění stadium onemocnění ani není v klasifikaci zohledněna.

Stadium III

Nádor se šíří ke stěně pánevní a/nebo postihuje dolní třetinu pochvy a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny a/nebo jsou postiženy pánevní lymfatické uzliny a/nebo paraaortální lymfatické uzliny. Průkaz hydronefrózy nebo afunkční ledviny řadí onemocnění minimálně do stadia IIIB bez ohledu na další konsekvence. Podobně postižení pánevních nebo paraaortálních (suprapánevních) lymfatických uzlin řadí onemocnění do stadia IIIC. Postižení lymfatických uzlin (LU) je významným rizikovým faktorem [3, 5, 6].

Novinkou je vytvoření substadií IIIC1 (postižení pánevních LU) a IIIC2 (postižení paraaortálních LU). V předchozím stagingovém systému bylo postižení paraaortálních LU klasifikováno jako vzdálená metastáza a bylo řazeno do stadia IVB. Při označení stadia IIIC by se měla uvádět metoda průkazu postižení LU přidáním písmene „r“ v případě zobrazovací metody a písmene „p“ v případě chirurgického (patologického) stagingu (např. IIIC2r nebo IIIC2p). Vždy by měla být uvedena technika zobrazovací metody nebo patologického vyšetření, v případě nejasností se uvádí nižší stadium [3]. Metastázy v LU jsou definovány jako tumorózní hmoty rozměru nad 2,0 mm a mikrometastázy jako nádorové hmoty velikosti 0,2–2,0 mm. Ložiska v LU pod 0,2 mm jsou uváděna jako izolovaná nádorová depozita (ITC, isolated tumor cells). Velikost postižení LU může být uvedena, ale nemění stadium onemocnění [3]. Průkaz izolovaných nádorových buněk v LU lze prokázat pouze imunohistochemicky a měl by být zaznamenán v dokumentaci. V současném stagingu nemění stadium, protože jejich biologický význam je nejasný [6].

Stadium IV

Nádor postihuje sliznici močového měchýře nebo rekta a/nebo se šíří mimo malou pánev. Stadium IV zůstává beze změny. Pro průkaz stadia IVA (postižení sliznice močového měchýře nebo rekta) je nutné histologické ověření. Na druhé straně, cystoskopie a/nebo rektoskopie by měla být provedena, pouze pokud klinický nález jednoznačně nasvědčuje postižení těchto orgánů nebo pokud pacientka udává signifikantní potíže. To je rozdíl oproti předchozímu doporučení FIGO, kdy u zhoubného nádoru děložního hrdla byl doporučen v dnešním pojetí poněkud archaický vstupní diagnostický algoritmus v rozsahu gynekologického vyšetření pacientky zkušeným vyšetřujícím v celkové anestezii, cystoskopie, rektoskopie, intravenózní vylučovací urografie a rentgenové vyšetření hrudníku [9].

DISKUSE

Mezi hlavní cíle dobrého stagingového systému patří stanovit odhad prognózy onemocnění, usnadnit plánování terapie a umožnit srovnání efektu rozdílných léčebných postupů [18]. Správně nastavené stagingové systémy usnadňují výměnu relevantních informací mezi onkologickými centry celého světa a přispívají k poznávání a výzkumu malignit. Dobrý stagingový systém měl by mít tři základní charakteristiky – odůvodněnost na základě poznatků evidence-based medicine, důvěryhodnost a praktičnost se snadnou uplatnitelností v praxi [18].

První stagingový systém gynekologických nádorů se objevil na přelomu 20. století a byl vypracován právě pro karcinom děložního hrdla. Od té doby staging karcinomu děložního hrdla prošel osmi revizemi (poslední v roce 2008) a nyní se tedy jedná o devátou změnu. Všechny stagingové systémy v onkogynekologii se s výjimkou cervikálního karcinomu a trofoblastické nemoci přesunuly z klinické na chirurgickou (patologicko-anatomickou) platformu [18]. Stagingový systém karcinomu děložního hrdla nadále zůstává klinický, přestože operační techniky minimálně invazivní chirurgie se masivně šiří i do chudších zemích. Například na Srí Lance patří provedení laparoskopické nebo laparotomické paraaortální lymfadenektomie do standardu péče u pokročilých nádorů [3]. Výbor FIGO pro onkogynekologii se usnesl, že posouzení pánevních a paraaortální lymfatických uzlin by mělo být součástí stagingu, ale jejich zhodnocení (zobrazovací metoda nebo chirurgický staging) zůstává v rukách místních autorit podle dostupnosti a možností lokální péče [3]. FIGO striktně nedoporučuje žádnou zobrazovací metodu ani nepodkročitelný standard péče [3].

Zobrazovací techniky mohou zahrnovat expertní ultrazvuk, CT (počítačová tomografie), MRI (magnetická rezonance), PET-CT (pozitronová emisní tomografie kombinovaná s počítačovou tomografií) v závislosti na možnostech pracoviště [3]. Díky schopnosti vysokého tkáňového rozlišení v pánvi se nabízí MRI jako nejvhodnější zobrazovací metoda pro stanovení rozsahu zhoubného nádoru děložního hrdla [2, 9, 12]. MRI vykazuje nejlepší senzitivitu a specificitu v posouzení velikosti léze, ale expertní ultrazvukové vyšetření podává minimálně srovnatelně přesné informace rozsahu onemocnění [2, 3, 9, 10, 11]. Na druhou stranu MRI nemusí být běžně dostupná, je relativně drahá a má oproti ultrazvuku kontraindikace pro některé pacientky [9].

Ultrazvukové vyšetření může být provedeno přímo onkogynekologem, přičemž endoluminální sonda může byt zavedena transvaginálně nebo transrektálně. Transrektální přístup je preferovaný s ohledem na riziko krvácení z nádoru při zavedení sondy do pochvy a také garantuje lepší akustické podmínky pro zobrazení distální části děložního hrdla. Současné provedení abdominální sonografie umožní stanovení rozsahu nádoru v břišní dutině [9, 10]. Vzhledem k dostupnosti ultrazvuku a jeho evidentním výhodám je vyšetření ultrazvukem v ČR většinou dominantní metodou při předoperačním stagingu.

První studie srovnávající diagnostickou přesnost ultrazvuku a magnetické rezonance v lokálním stagingu zhoubného nádoru děložního hrdla byla uveřejněna v roce 2008 a pochází z českého pracoviště [11]. Tato prospektivní studie prokázala signifikantně vyšší spolehlivost ultrazvuku ve srovnání s magnetickou rezonancí v měření objemu nádoru, identifikaci reziduálního nádoru po předchozí biopsii a v měření malých nádorů do 1 cm³ [11]. Podobnou nebo větší přesnost ultrazvuku oproti MRI při měření velikosti nádoru, hloubky stromální invaze nádoru, měření volného okraje nádoru od pericervikální fascie, postižení parametrií, detekci reziduálního nádoru po konizaci potvrdily další studie [7, 9, 10, 22].

Senzitivita detekce postižení lymfatických uzlin kolísá podle různých studií mezi 60 až 88 % podle zobrazovací metody se specificitou dosahující až 97 % [2, 3]. Při předoperačním stanovení infiltrovaných lymfatických uzlin dosáhl ultrazvuk vysoké specificity (96 %) [9, 10]. Infiltrované uzliny jsou ale často menší než 10 mm, což je velká limitace pro MRI [2] a částečně také pro PET-CT, která obtížně zobrazuje léze menší než 5–10 mm. Proto je senzitivita vyšetření PET-CT a MRI pro záchyt infiltrovaných uzlin relativně malá (58 % a 30 %) a zvyšuje se až u pokročilých onemocnění [9]. Specificita obou zobrazovacích metod (MRI a PET-CT) se ukazuje jako vysoká (92,6 %) [24] a je srovnatelná s ultrazvukovým vyšetřením (96 %) [9, 10]. Dalším problémem je, že v mnoha zemích s velkou incidencí karcinomu děložního hrdla je zároveň vysoká prevalence některých infekčních onemocnění (tuberkulóza, HIV) způsobujících signifikantní zvětšení lymfatických uzlin. Dosud neexistují žádná radiologická kritéria pro odlišení zvětšených lymfatických uzlin metastatickým nebo infekčním procesem [3]. Ultrazvuk ani jiné zobrazovací metody včetně MRI neumožňují absolutně spolehlivé hodnoceni postižených lymfatických uzlin a chirurgický staging zůstává nadále zlatým standardem v diagnostice stavu lymfatických uzlin [9]. Výhodou České republiky je, že ultrazvukové stagingové vyšetření je běžně dostupné a navíc ho provádí onkogynekolog. Pracovní skupina expertů vytvořila návrh standardního postupu pro ultrazvukový staging karcinomu děložního hrdla, který popisuje metodiku jednotlivých kroků vyšetření [23].

Změna s největším dopadem pro klinickou praxi je rozdělení stadia IB do tří substadií (tab. 1). Nová definice stadia IB1 (největší rozměr do 2,0 cm) odráží výsledky recentních studií a také nové doporučené postupy ESGO [8]. V případě nízce-rizikových karcinomů děložního hrdla – histologicky skvamózní, adenoskvamózní nebo adenokarcinom s největším rozměrem tumoru do 2 cm, hloubkou stromální invaze ≤ 10 mm, bez lymfangioinvaze současně s negativní biopsií sentinelových lymfatických uzlin – je riziko postižení parametrií velmi malé a operace bez resekce parametrií (extrafasciální hysterektomie, neradikální trachelektomie, konizace děložního hrdla) je dostatečným výkonem [1, 8, 12, 14, 16]. Typy radikálních hysterektomií na základě klasifikace Querleu-Morrow podle současných doporučených postupů ESGO zobrazuje tabulka 2 [8, 15].

Výzvou do budoucna je zohlednit ve stagingu průkaz lymfangioinvaze a stav sentinelových lymfatických uzlin. Podle evidence a současných doporučených postupů managementu časných stadií karcinomu děložního hrdla mění přítomnost lymfangioinvaze rozsah radikální hysterektomie u pacientek s identickým stadiem onemocnění (tab. 2) [8]. Opakovaně byla publikována dobrá senzitivita a specificita při vyšetření sentinelových uzlin s přijatelnými falešně negativními výsledky a podrobné histopatologické vyšetření sentinelových uzlin umožňuje diagnostikovat prognosticky významné mikrometastázy a poměrně vzácné ITC s dosud nejasným biologickým potenciálem [3, 5, 6].

ZÁVĚR

Nový stagingový systém je strukturován tak, aby zahrnul hlavní prognostické faktory, jejichž definice se následkem výzkumu a klinických studií neustále mění. Účelem stagingového systému je poskytnout klasifikaci šíření tumoru, aby jednotlivým stadiím odpovídaly určité modality terapie. Změny ve stagingu FIGO budou v určité modifikované formě převzaty organizacemi UICC a AJCC do stagingového systému TNM, aby oba systémy byly co nejvíce identické. Absence průkazu lymfangioinvaze a vyšetření sentinelových uzlin odráží limity diagnostiky v řadě zemí zejména třetího světa a je námětem k dalším diskusím.

Práce byla podpořena projektem UNCE 204065 Karlovy univerzity.

prof. MUDr. Jiří Sláma, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

120 00 Praha 2

e-mail: jiri.slama@vfn.cz